诺华Capmatinib获批治疗NSCLC国内恒瑞等药企布局MET靶向药

作者：张馨予

诺华宣布，Capmatinib（商品名为Tabrecta）于2020年5月6日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。同时，FDA批准了检测该类基因突变的产品，商品名为FoundationOne？CDx。Capmatinib曾获得FDA授予的突破性疗法称号。2020年2月11日，诺华宣布FDA接受了Capmatinib的新药申请并给予了优先审查。Tabrecta是首款FDA批准的MET外显子14跳跃突变转移性非小细胞肺癌特异性靶向疗法。

Tabrecta是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，可以抑制由肝细胞生长因子结合或MET扩增引起的MET磷酸化，以及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖的癌细胞的增殖和存活。

Capmatinib最初由Incyte Corporation研发，2009年11月，诺华与Incyte签订了全球独家开发Capmatinib许可协议，该协议还涵盖了芦可替尼的除美国外地区的商业化权，Incyte保留了在美国共同推广Capmatinib的权利并参与该化合物在全球的发展。2014年10月，诺华公司和施贵宝签订临床I/II期试验合作，以评估诺华的三个分子靶向化合物（色瑞替尼，Capmatinib和纳扎替尼）结合BMS的Nivolumab在患有非小细胞肺癌的安全性、耐受性和初步功效。2015年1月，诺华公司启动了一项临床II期试验，旨在研究Capmatinib联合Binimetinib，Alpelisib和色瑞替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性。

药渡数据库显示，Capmatinib目前处于治疗胶质母细胞瘤、肝癌、恶性黑色素瘤的临床II期研究，治疗结直肠癌、头颈癌的临床I/II期研究，治疗实体瘤的临床I期试验阶段。Capmatinib用于治疗肾细胞癌的临床研究目前无进展。

关键临床数据

Tabrecta？的批准基于一项关键的多中心、非随机、开放标签、多队列临床II期试验GEOMETRYmono-1的研究结果。主要治疗终点是总缓解率（ORR）。入组的97名受试者分为两组，每天服药两次，结果显示，疗效显着，未接受过治疗的患者组（n = 28）和先前接受过治疗的患者组（n = 69）的ORR分别为68％和41％，中位缓解持续时间分别是12.6个月和9.7个月。

图2. Tabrecta？有效性关键临床结果，截图于Lable文件

最常见的与治疗有关的不良事件（AE）（发生率≥20％）是周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。

在全球范围内每年有200万新发肺癌患者，其中NSCLC约占85％。将近70％的NSCLC患者具有基因突变。MET外显子14跳跃是公认的致癌驱动因子，约占新诊断转移性NSCLC的3％—4％（在美国每年约4000-5000例患者）。

Tabrecta的批准为具有这种突变的NSCLC患者提供了新的希望。Tabrecta？可作为一线疗法和用于先前接受过治疗的NSCLC患者（与先前的治疗类型无关），该产品有望在未来几天内与患者见面。

十多款c-Met靶向药物在中国临床在研

受体酪氨酸激酶c-Met也被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），C-MET的配体是肝细胞生长因子（HGF），HGF和c-MET的结合能够促进细胞的增殖、迁移、分化和形态改变。c-Met抑制剂具有治疗胃癌，肾癌和肺癌的潜力，并且可能特别适用于治疗对目前靶向治疗剂有抗性的癌症。c-MET已成为当下癌症领域的热门研究靶点之一。

经查询药渡数据库，截止发稿，在中国，尚在进行中的中国1类c-Met靶向药物有18款，涵盖了肿瘤、心血管疾病等治疗领域，涉及豪森、恒瑞等十几家药企。

第一梯队：处于临床III期在研药物2款，分别是Pudk-HGF和Volitinib(沃利替尼)。

Pudk-HGF：中国人民解放军军事医学科学院放射、辐射医学研究所与武汉光谷人福生物医药（人福医药的参股子公司）共同开发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液（PUDK-HGF），拟用于治疗严重肢体缺血性疾病。该品种是一种以表达质粒为载体、肝细胞生长因子为治疗基因的生物制品，目前已完成临床II期研究，且获批临床III期研究。

Volitinib(沃利替尼)：由Hutchison MediPharma研发的一种高选择性的c-Met口服抑制剂，尤其是对携带c-Met基因扩增或c-Met 蛋白过度表达等异常的肿瘤具有显着的抑制作用。2011年，Hutchison MediPharma授权阿斯利康共同研发该药的癌症治疗。2012年，和记黄埔在中国提交沃利替尼片的临床申请，并于2013年3月获得临床试验批件。2017年2月，针对MET外显子14突变的局部晚期或转移性肺肉瘤样癌（PSC）患者的临床II期研究（NCT02897479，2016-504-00CH1，CTR20160581）在中国完成首例受试者入组。沃利替尼治疗乳头状肾细胞癌（在全球范围）的研究处于临床III期，用于治疗结肠直肠癌、胃癌、肺癌和前列腺癌（在全球和中国），处于临床II期。

第二梯队：处于临床II期在研药物5款，分别是EMB-01、Bozitinib(伯瑞替尼)、Ningetinib Tosylate(对甲苯磺酸宁格替尼)、AL-2846、Glumetinib(谷美替尼)。