表观遗传编辑，缝补过去的伤痕

作者：杨超月

原创 Steinmark 神经现实收录于合集#深度 | Deep-diving 483 个 #精神病学 78 个 #基因编辑 1 个

艾瑞克·内斯特勒（Eric Nestler）在纽约西奈山伊坎医学院研究精神病与神经科学。他的实验室用小鼠研究抑郁——小鼠抑郁的表现与抑郁的人几乎无异。它们会无视陌生的同类，独自在笼子里静静地坐着；它们对糖水也提不起一点兴趣；甚至就算是把它们扔到水里，它们也不会挣扎，而是任由流水摆弄着它的躯体。

用术语来说，它们是“社会挫败应激小鼠模型”。换言之，更年长、更大的小鼠曾多次对它们宣誓主导地位，这种社会挫败的压力进而诱发了它们的抑郁症状。在实验室里，这是一种诱发小鼠抑郁的常规操作。不过内斯特勒的团队发现，如果一只小鼠幼年经受过创伤，那么，相较于其他小鼠，它会对霸凌更为敏感。

内斯特勒说：“根据这些小鼠和大鼠模型，我们可以发现：幼年时受过精神压力的个体，在年长时抗压能力也会更弱。”

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以表观基因组为针线，我们也许能用物理手段缝补过去的伤痕。

这一结论看起来对人类也是成立的。详细的机制尚不明确，但越来越多的证据把矛头指向表观基因——改变基因功能、但不修改DNA序列本身的那些过程。很多研究者认为童年的创伤性经历会从生物水平上改变我们，调控我们的基因表达，让我们精神健康的防线更为脆弱。

如果以上观点无误，那么它将带来一种革命性的新疗法。考虑到基因编辑在心脏病和癌症治疗中展现了光明的前景，有人认为以表观基因组为针线，我们也许能用物理手段缝补过去的伤痕。

悲惨的童年有时确实铸就了一些孩子坚韧不拔的性格。但内斯特勒坚持道：“童年的创伤性经历是以抑郁和焦虑为代表的精神问题的最大风险因子。”2010年，有团队发布了一个覆盖21个国家、超过5万名成人志愿者的大型研究[1]。

他们发现，无论是父母离世还是有家人滥用成瘾物质，几乎任何童年创伤性经历都会显著提升TA以后得精神病的概率。有趣的是，如果那个人可以想办法摆脱这段回忆的影响，那么TA得精神病的概率就会降低近1/3。

在实验中，一些早期暴露于压力下的小鼠，在以后的生活中表现出更大的压力易感性——这一现象似乎对人类也是如此。

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但要揭示其下的生物学机制，我们需要进行动物对照实验。正是在这些实验中，研究人员观察到，早年逆境会导致表观遗传修饰。我们需要用动物对照试验来，而表观遗传修饰正是实验所揭露的。这种修饰就像在DNA上或DNA周围贴标签，通过不同的方式来调控基因表达，即转录和翻译*。哈佛大学社会与精神流行病学家艾琳·邓恩（Erin Dunn）说：“如果把基因比做一首音乐，作曲者为得到想要的效果而做出的修饰性调整，便是表观基因修饰。”

*译者注

原文为“基因读取的难易程度以及是否产生对应的蛋白质”。

在实验室，研究人员可以亲自“作曲”，让幼年小鼠经历创伤，引导出表观基因变化。内斯特勒和他的团队曾每天将刚出生的小鼠和它们的母亲隔离几个小时[2]，并且发现竟然有几百个基因在抑郁相关脑区的表达变得不一样了，而这些小鼠也会更快地在社会挫败压力实验中展现出抑郁行为。

但问题是，我们无法对人类被试进行同样的实验。让小孩经历创伤，切片他们的脑组织，然后去分析表观基因改变？这有悖人伦。不过马克斯普朗克精神病理学研究所的神经科学家伊丽莎白·拜德（Elisabeth Binder）说：“人脑尸检似乎揭示了类似的发现。”

她提到了一个对自杀者大脑的研究[3]。作者对比了在童年遭遇过虐待和没有遭遇虐待的人，发现他们与压力有关的基因受到的表观基因修饰有所不同。这是个不错的证据，但为了解自杀者童年的创伤情况，这个研究的作者需要去询问自杀者的亲人，而这样问来的信息并不总是可靠。

-Abhishek Anand -

所以研究者们希望直接研究活人。既然不能提取脑组织，就只能退而求次：采集唾液或血液样本来进行表观基因分析。没人知道这些样本能反映出多少人脑的变化，但也别无他法。尽管如此，这些样本还是提供了宝贵的信息：表观基因改变不只是“伤痕”那么简单，它是演化出来的极端生存策略。