小世界大乐趣：探寻微生物影响宿主长胖的“暗号”

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

王萌教授（左）和林致均博士（右）

微生物广泛存在于我们自身以及赖以生存的环境中，无论种类还是数量，它们都远超我们的想象。更重要的是，它们与我们的健康息息相关。但是，微生物如何影响宿主健康？如何感知外界环境？这是科学家们一直“痴情”于这些微小生命体的原因。

4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在线发表一篇题为“Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling”的文章，从全新的角度首次解析了环境和细菌之间的相互作用对宿主脂肪代谢的影响。

她们发现，当营养匮乏时，细菌自身的生理代谢会受到影响，从而进一步导致其宿主线虫长胖！这意味着，细菌因为环境而发生的变化，会直接作用于宿主，对其脂肪代谢产生明显的影响。

为什么宿主会变胖？它对人类饮食有什么指示意义？对此，生物探索有幸采访到文章通讯作者、美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）终身教授王萌及其学生、文章一作林致均博士。

为了弄清楚环境（营养）如何通过改变细菌代谢影响宿主健康，王萌教授带领团队选取野生型的大肠杆菌 (E. coli)及其宿主秀丽隐杆线虫 (C. elegans)为研究材料。她们在两种不同的营养环境下（营养充足的LB培养基、营养匮乏的M9培养基）培养细菌。随后，将两种环境下培养的细菌提供给它们的宿主秀丽隐杆线虫。

“结果非常有趣。”王萌教授表示，“我们发现，尽管线虫的摄取能量不变，但是和营养匮乏培养的细菌生活在一起的线虫变胖了！它们体内的脂肪含量提高了两倍多！”

为什么会长胖？

第一步：环境（营养匮乏）对细菌的影响

根据全代谢组分析，研究团队发现，营养匮乏会导致细菌生化代谢产生显著的变化，特别是糖代谢和氨基酸代谢。但是，并不是所有的变化都会对宿主脂肪代谢产生影响，而是当营养匮乏导致细菌缺乏甲硫氨酸（methionine）才会引发肥胖现象。

具体而言，甲硫氨酸的缺乏会影响细菌的单碳代谢循环，造成甜菜碱（betaine）、高半胱氨酸（homocycteine）、甲硫氨酸（methionine）、二甲甘油酸（dimethylglycine）缺乏。

第二步：细菌进一步影响宿主脂肪代谢

细菌代谢产物的缺失会导致宿主线虫无法有效的合成胆碱磷酯（phosphatidylcholine）。正常情况下，胆碱磷酯是非常重要的信号分子，负责激活核激素受体NHR-25。被活化的NHR-25会进一步调节下游的hedgehog信号通路，通过影响线粒体的活性来控制脂肪的储存。

所以，当特异的胆碱磷酯不足，NHR-25就无法激活，进一步连累下游Hedgehog信号通路，导致宿主线粒体的形态和机能受到影响，最终引发脂肪大幅度累积。

小世界大乐趣：探寻微生物影响宿主长胖的“暗号”

营养匮乏时，细菌代谢发生改变，导致甲硫氨酸缺乏，转而影响宿主无法有效合成特定的胆碱磷酯。对于宿主而言，胆碱磷酯的缺乏会影响机体NHR-25/Hedgehog信号通路，从而影响线粒体的形态和机能，最终引发脂肪累积。

王萌教授团队发现，细菌的代谢产物进入线虫体内之后，经过一系列生化反应和NHR-25/Hedgehog信号通路，会影响线粒体的形态。作为脂肪代谢的重要场所，线粒体形态和脂肪含量之间存在很高的相关性：

当线粒体变成细长的条状时，脂肪含量降低；当线粒体变成断裂的点状时，脂肪含量上升。

线粒体至今仍然保持有许多细菌的特性，例如拥有自己的基因组、双层膜以及一些类似的生化代谢反应。林博士表示：“依据这一最新研究，我们大胆假设：细菌和真核细胞内线粒体的化学信号可能具备高度保守的调节机制。细胞可以通过线粒体感应细菌的‘暗号’，从而对外界环境做出及时、快速的生理反应。”

这一最新研究揭示，线粒体可以扮演细菌和宿主真核细胞之间的一个重要桥梁，协助它们完成代谢信息的交流。这将为线粒体功能的研究带来观念上的颠覆性改变。