百家争鸣丨我们认为的青蒿素历史

作者：杨超月

中国获得第一个自然科学诺贝尔奖的工作青蒿素研究，其历史有不同说法。科学的历程，并非风平浪静，可能出现多种情况。在科学发现之后，出现对科学史的记忆或理解不同也非罕见。有些科学史很快有结论，有些科学史很难下结论。抗疟药物青蒿素是我国在1970年代的发现，造福人类。但参与的科研人员对青蒿素发现过程中个人作用的大小有不同的看法。在五二三项目成立50周年之际，《知识分子》接到来稿，作者曾美怡、李泽琳、李国桥、周钟鸣都是当年亲历青蒿素及其相关研究的一线科研人员，文章提到比较多的人名。作者们表示：“我们想这恐怕是最后的机会，让公众能够看到当年参与此研究过程的一些主要人物，后也经多位老师们的修改。”他们的材料值得被科学史记载，他们的看法值得讨论。《知识分子》秉承建设中国理性社会的精神，不偏不倚地刊登不同科研人员的意见，欢迎科研人员回忆和记载自己参与的历史，至于对历史的理解，人们可以在有充分的——即使是矛盾的——史实基础上，得出自己的结论。

●　●　●

1969年初，中医研究院中药研究所（简称中药所）受邀参加523任务，由中药所化学室的屠呦呦担任组长，组员为余亚纲。屠呦呦选取中药提取物，送军事医学科学院做鼠疟筛选，其中胡椒、辣椒加明矾的提取物抑制率较高，于同年7-10月在海南岛临床试验44例，两者各仅1例原虫转阴，证明无效[1]。1970年初屠呦呦被调去执行审干任务，但仍任课题组组长，余亚纲独自进行筛选工作。为避免盲目筛选，他查阅大量中医治疗疟疾的方药，选择出现频率最高的8种单药，包括乌梅、乌头、青蒿、鳖甲等进行乙醇提取，并于1970年6月以“523组”的名义整理出《中医治疟方、药文献》[2]。其时，全国523办公室派军事医学科学院顾国明到中药所与余亚纲一起从事化学提取工作，由顾国明送军事医学科学院五所焦岫卿进行鼠疟效价试验。据焦岫卿回忆，“1970年，我在所里从事抗疟药筛选和药效评价工作。顾国明从中医研究院中药所带来青蒿提取物样品进行粗筛效价较高，经重复试验原虫抑制率稳定在90%以上（具体剂量记不清了）”，“当时凡外单位样品(试)验结果，发报告给原单位，本所不存档”[3]（顾国明回忆是“发现青蒿有一定的抗疟作用，大概为60-80%的抑制率”[4]），从时间推算应该是焦岫卿1970年5月抵达海南疟疾现场之前做的实验，这是首次得到青蒿提取物的鼠疟抑制率高于其它筛选药物的结果，是余亚纲和顾国明、焦岫卿的贡献。余亚纲向组长屠呦呦做了汇报。屠呦呦于1970年9月才将青蒿列入筛选计划[5]。9月，余亚纲被调离课题组，顾国明也因此返回原单位。1970年9月～1971年5月该课题组的研究工作处于停滞状态[1]。后调查证实，含抗疟成分青蒿素的北京市售中药青蒿其原植物为菊科植物黄花蒿（Artemisia annua L.）。

1971年6月在卫生部催促下，中药所再度任命屠呦呦为组长，先后吸收钟裕蓉参加化学提取工作，郎林福和刘菊福负责鼠疟试验，筛选了百余种中药，结果都不理想，就又重新筛选青蒿，据屠呦呦在1972年3月在南京523召开的会议上介绍，“后来从本草及民间‘绞汁’服用中得到启发，使我们考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，这样，动物效价才有了显著的提高”[6]，从而证实青蒿的乙醚提取物的中性部分可以达到100%抑制率。1972年8-10月，屠呦呦和戴绍德把青蒿乙醚中性提取物（简称“醚中干”）进行临床试验，证实对间日疟20例全部有效（海南现场11例，加302医院9例），治疗恶性疟9例，7例有效[7]。发现青蒿的乙醚的中性提取物能治疗恶性疟是屠呦呦和戴绍德在青蒿抗疟研究的贡献。但是这个提取物是一种成分复杂的膏状物，不能直接开发成质量可控的药物，必须分离出其中的有效成分，鉴定其化学结构，研究其药理、毒理等一系列特性，再通过临床验证才能将其开发成一种安全有效的新药。

其组员倪慕云将乙醚中性提取物进一步纯化，用氧化铝柱层析未得到任何值得注意的化学单体。1972年11月8日，其组员钟裕蓉等参考了文献报道分离中性成分的方法，采用硅胶柱层析的条件，从乙醚的中性提取物中分离出两种针晶，经药理室的叶祖光证实针晶Ⅱ对鼠疟抑制率为100%[8a]，由此肯定其为青蒿抗疟的有效成分，后中药所称之为“青蒿素Ⅱ”。这是钟裕蓉和叶祖光的贡献。

但由于中药所用北京采购的原料中青蒿素含量低，和提取工艺不过关等原因，青蒿素Ⅱ的得量有限。1973年9～10月，进行了青蒿素Ⅱ的临床试验，其胶囊剂治疗间日疟3例全部有效，片剂治疗恶性疟5例仅1例有效，但第6天原虫复燃[9]，未能证明治疗恶性疟的疗效。曾经认为是片剂的崩解度差，改用胶囊剂疗效就无问题，但是胶囊剂只证明对间日疟有效，在治疗总剂量上，青蒿素Ⅱ（3～3.5克）和山东的黄花蒿素（后统称青蒿素）（0.6～1.2克）及云南的黄蒿素（后统称青蒿素）（0.2～0.3克）相比，用量超过黄花蒿素或黄蒿素几倍、甚至十倍以上。这可能与供临床试验用的青蒿素Ⅱ中含有的真正青蒿素太少有关[11a]。1974年，中药所由于种种原因，未能再提取青蒿素Ⅱ，也未再进行临床试验[10]。