医药行业创新药专题：双抗潮头，倍道而进

作者：张馨予

　　1 双抗药物发展潜力巨大

　　双抗上市药物进入爆发期，市场规模持续扩张

　　双特异性抗体(bispecific antibodies，BsAbs)，指能够同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体，根据其能够同时结合两种不同靶点的性质实现同时阻断两个抗原/表位介导的生物功能，或将表达两种抗原的细胞拉近，从而增强两者相互作用。双特异性抗体概念于1960年首次被提出，但由于技术复杂，涉及基因工程、杂交瘤技术、生物大分子重组等跨学科多重技术领域，直至2009年第一款双抗药物才实现商业化，但又因后续市场表现不佳于2017年退市。随着全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台，双抗药物的研发进入高速发展阶段，近年多款双抗药物进入临床后期或上市阶段。

　　2022年多款双抗药物获批上市。全球首款双抗药物Removab于2009年在欧洲获批上市，但因其单一、可被常规治疗手段替代的适应症，该药销售市场表现不佳，最终于2017年退市；2009-2014年间全球无双抗药物获批上市。2014年，安进研发的倍利妥于美国获批上市，并在后续几年陆续于欧洲、日本、中国获批上市，百济神州拥有其在中国大陆商业化的权利；2017年，factor X和factor Ixa靶点的舒友立乐于美国获批上市，并于2018年先后在欧洲、日本、中国获批上市，用于治疗A型血友病；2021年Genmab的Rybrevant于美国获批上市。2022年双抗药物密集获批，截至9月12日已有4款药物获批上市，此外有2款药物已提交上市申请，有望近期获批上市。

　　双抗已成为国内外药企重要合作领域，行业热度持续攀升

　　近年双抗药物交易持续升温，海外企业通过合作研发以及授权等方式加速布局双抗管线。自2014年首个双抗药物批准上市以来，国内外企业开始加速布局双抗药物，企业间交易频次逐渐上升。2018 年以来，多家海外龙头药企陆续引入处于临床早期项目并与拥有高技术平台的药企合作开发新双抗品种。2020年6月，艾伯维与Alpine达成总额8.7亿美元的合作，引入用于治疗移植物抗宿主病的抗 CD28/ICOS双特异性抗体药物ALPN-101；2021年5月，BMS与Agenus签订总额高达15.6亿美元的协议，引入抗TIGIT双特异性抗体AGEN1777。

　　国内药企间合作逐步深化，龙头企业双抗技术平台日益成熟。2018年以前，我国双抗领域鲜有交易合作且以海外引进药物为主。随着近年国内药企建立相对成熟的双抗技术平台，在研双抗药物或双抗技术平台逐步授权给其他药企，包括国内Biopharma及海外MNC。国内交易合作的数量持续增长以及向海外跨国药企授权数量不断提升，2021年，国产双抗领域发生7款合作或交易事件，数量达到新高。

　　靶点：CD3帮助实现T细胞重定向，进展较快药物以成熟靶点为主

　　CD3为目前全球双抗药物开发主要靶点。CD3分子广泛分布于成熟T细胞表面的膜抗原，与T细胞抗原识别受体(TCR)组合成复合受体分子激活T细胞，实现T细胞重定向。早在上世纪80年代CD3靶点便已进入双抗开发视野，1985年首次提出T细胞重定向概念，在经近30年研究后，CD3靶点愈加成熟，目前已上市及在研双抗药物中CD3靶点占比较高。根据医药魔方数据，截至2022年9月12日，全球共有229款已上市或在研的双抗药物含有CD3靶点，目前已上市的8款创新药中，4款包含CD3 靶点，此外还有2款新药处于NDA阶段。

　　目前双抗赛道进展较快药物仍以成熟靶点为主。与CD3融合的双抗靶点以CD20、BCMA等为主，目前已上市或在研药物分别有21款、17款，均为血液瘤领域主要靶点；在实体瘤领域，PD-L1、 PD-1、CTLA4、EGFR、HER2等为主要靶点，其中PDL1与CD47、4-1BB组合的双抗药物分别有 16款、13款。

　　在国内市场，CD3同样是双抗药物研发的主要靶点，目前国内共有82款双抗药物包含CD3靶点，其中1款已经获批上市，为安进开发的靶点为CD3×CD19的倍利妥，百济神州拥有其在中国大陆地区的商业化权益；共有29款处于临床阶段，52款处于临床前或申报临床阶段。从靶点组合看， CD3×CD20组合的双抗药物布局最多共12款，其中10款已进入临床阶段；CD3×BCMA组合的双抗布局数量排名第二，共10款。靶点组合为VEGF×Ang2的Vabysmo于2022年8月递交上市申请。

　　适应症：肿瘤和血液病临床进展较快，适应症分布广泛

　　目前双抗药物主要应用于肿瘤治疗。根据医药魔方数据统计，已上市和在研药物中，肿瘤适应症（包含部分血液、呼吸等多系统疾病）占据多数，共有627款，约占所有双抗药物数量的86.7%；排名第二的适应症为血液病，共有151款，约占所有双抗药物数量的20.89%。

　　2 双抗药物结构及作用机制

　　双抗分类——抗体结构