单一疗法便能覆盖多种癌症抗原，“全能型”肿

作者：张馨予

　　编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德（603259）内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

　　嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Mark Frohlich博士是Indapta Therapeutics公司的首席执行官，今年早些时候，Indapta公司获得了超过5000万美元的A轮融资，推动其开发同种异体自然杀伤细胞（NK细胞）疗法的新方法，这是一种针对癌症的新一代细胞疗法。Indapta公司专注于一种天然存在的高效NK细胞，即所谓的G-NK细胞，Indapta的目标是将这些细胞与抗体药物结合使用，以提高抗体疗法在多种癌症中的细胞毒性。

　　药明康德内容部：对Indapta来说，今年是很重要的一年，祝贺贵公司的A轮融资取得成功！对于下一代的肿瘤免疫疗法来说，您认为目前的治疗干预，或者说目前的新型治疗方式面临着哪些挑战？

　　Frohlich博士：我的职业生涯主要集中在为癌症患者开发细胞疗法，最早是在Xcyte Therapies公司，然后到了Dendreon公司和Juno公司，现在我就职于Indapta。Provenge疗法被批准用于治疗前列腺癌、以及CD19 CAR-T疗法获批用于治疗白血病和淋巴瘤都是令人兴奋的进展，这验证了细胞疗法的前景。但重大的挑战仍然存在，首先，自体疗法的资源密集度和生产成本太高。第二，它们的自体性质限制了它们的使用，它们不能被用于治疗那些来不及等待疗法被生产出来的患者。第三，自体CAR疗法的毒性导致了患者病发和死亡，限制了符合该疗法治疗的患者群体。最后，在目前获批的疗法中，每一种细胞疗法只能针对一种癌症抗原。然而癌症抗原表达有着固有异质性，尤其是在面临选择性压力时，这促成了肿瘤的难治性或复发。

　　药明康德内容部：Indapta应对这些挑战的新方法是什么？它与现有的方法相比有什么不同？

　　Frohlich博士：Indapta的NK细胞平台是基于一类强效的NK细胞亚群——G-NK细胞的发现。G-NK细胞存在于被巨细胞病毒感染的个体中，这些细胞经历了表观遗传学的变化，比如几个基因被持续地上调或下调。由于这些变化，G-NK细胞比传统的NK细胞分泌更多的细胞因子和细胞溶解酶，并且在介导ADCC（抗体依赖性细胞毒性）方面具有极强的效力。基于对传统NK细胞的临床前基准测试，Indapta相信G-NK细胞有望成为一种“best-in-class”的NK细胞疗法，特别是当它与单克隆抗体或先天免疫双特异性衔接分子等靶向疗法联合使用。鉴于其他NK细胞疗法的临床数据非常令人鼓舞，我们预计G-NK细胞将成为一种高度安全、有效且性价比高的“现货型”癌症疗法。此外，通过给G-NK细胞装上CAR等靶向分子，然后与单克隆抗体相结合以实现ADCC，我们可以靶向多种癌症抗原并解决肿瘤异质性问题。

　　药明康德内容部：未来Indapta将如何发展这些G-NK细胞疗法，请您谈谈关键的里程碑是什么？您预计在实现新疗法的全部潜力方面还有哪些关键的挑战？

　　Frohlich博士：我们预计将在2023年上半年启动我们的第一个临床试验。该试验将涉及单药剂量递增，并且纳入淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，随后我们将结合利妥昔单抗和达雷妥尤单抗联合治疗方案进行专病队列研究。基于其他NK细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的临床数据，我们对于展示G-NK细胞疗法临床活性的前景感到十分鼓舞。当我们完成临床概念验证时，我们希望将G-NK细胞疗法与众多已获批的IgG1抗体（包括抗体偶联药物）相结合，共同应对实体瘤的挑战。我们预计，实体瘤的治疗可能需要对细胞进行改造以靶向更多的抗原，并且表达有效载荷（payloads）来调控肿瘤微环境。

　　药明康德内容部：随着诸多新型治疗方式进入临床并逐渐走近患者，在您看来，到2030年美国FDA新批准的疗法类型将与目前的疗法相似或有所不同？

　　Frohlich博士：我预计，未来十年的监管审批将更多地涉及到多重靶点以及解决多种癌症通路的机制，以此来克服免疫抑制性肿瘤微环境，这可以通过向病人提供联合治疗药物来实现。然而，使用细胞作为治疗手段的好处之一是可以将多种有效载荷设计到细胞中。这将使单一的疗法便能提供治疗所需要的“多管齐下”，以解决实体瘤的挑战并提供治疗功效。

　　药明康德内容部：您在开发细胞免疫疗法以治疗癌症方面拥有超过25年的经验。您对领域内哪些即将到来的突破最感兴趣？