【线上论坛】“代谢鸿论”第128讲精彩回顾

作者：杨超月

撰文 | 杨静南京大学甘振继实验室
中国生物物理学会代谢生物学分会主办的线上论坛“代谢鸿论”，在第128讲非常荣幸地邀请到了来自美国贝勒医学院的徐勇教授进行题为“Human Obesity: Is It A Brain Disease?”的主题报告。下面让我们一起回顾本次论坛的精彩内容吧！主讲人简介
徐勇教授在同济医学院获得医学学位后，赴加拿大阿尔伯塔大学进行深造获得了博士学位，随后在美国德克萨斯大学西南医学中心进行博士后训练，于2010年在贝勒医学院开展自己的研究项目。他的实验室的主要研究方向是确定大脑中对新陈代谢控制和行为至关重要的新型神经回路，神经递质和细胞内分子。徐勇教授采用了Cre-loxP / Flp-frt策略生成独特的小鼠模型，并在特定的神经元群体中操纵感兴趣的基因，与此同时，结合化学遗传学/光遗传学，光纤记录技术，电生理学和神经追踪方法，建立了特定神经网络在调节能量稳态，葡萄糖平衡和行为方面的生理相关性。徐勇教授的研究除了获得美国国立卫生研究院（NIH）资助（如K99/R00, R01, P01）之外，还获得了USDA，AHA，ADA和其他私人基金会的资金资助。徐勇教授已经发表了100多篇论文，其中约40篇发表在IF>10的期刊中，例如Nature, Nature Medicine, Nature Neuroscience, Cell Metabolism, Nature Metabolism, Nature Communications, Science Advances, Journal of Clinical Investigation, Neuron, Molecular Psychiatry, Hypertension等。
论坛回顾
1. 背景介绍：AgRP和POMC
在下丘脑弓状核区域中，有两类神经元对于食欲控制十分重要，这两类分别是阿黑皮质素原（POMC）神经元和刺鼠关联肽（Agouti-Related Peptide，AgRP）神经元。
POMC神经元对于维持能量稳态十分重要。POMC神经元产生的POMC蛋白，是许多功能性蛋白肽的前体，如α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）——黑皮质素受体-4（MC4R）的重要激活配体，当MC4R被激活时会降低食欲。也就是说，在POMC神经元的激活后，只有产生α-MSH调节黑皮质素系统才会有抑制食欲的效果。
与POMC神经元的作用相反，AgRP神经元的作用是促进食欲。在能量缺乏的状态下，AgRP神经元会产生AgRP蛋白，与α-MSH竞争性的结合MC4R，AgRP蛋白和MC4R的结合后，会抑制MC4R活性，导致食欲增加，促进对食物的寻找，以及增加食物摄入量。
2. 中枢作用的促食欲激素--白脂素（Asprosin）
新生儿型早衰症（neonatal progeroid syndrome, NPS）是一种罕见的遗传病，该病的显著特征是极度消瘦，食物摄取减少。有趣的是，他们发现NPS患者中的编码Profibrillin蛋白的FBN1基因C端发生了突变，导致C端无法被蛋白酶Furin切割形成Asprosin，从而导致血液中的Asprosin减少。Fbn1NPS/+小鼠也表现出与病人相似的表型。在正常情况下，血浆中的白脂素可穿过血脑屏障并通过 cAMP 依赖性途径直接激活促食欲AgRP神经元，这种信号传导以 GABA 依赖性方式抑制下游厌食性 POMC神经元，从而刺激食欲并促进肥胖和体重的积累。对肥胖的小鼠进行Asprosin中和抗体处理，可以明显减少食物摄入和抵抗肥胖。那白脂素的受体是什么呢？
在今年的一项最新研究中，发现蛋白酪氨酸磷酸酶受体 δ (Ptprd) 作为白脂素的促食欲受体。白脂素在下丘脑 AgRP 神经元中充当高亲和力 Ptprd 配体，以细胞自主方式调节该回路的活性。
3. 类固醇受体辅激活因子-1 (SRC-1)
调节POMC神经元的功能及能量稳态
在人类严重肥胖的个体中发现的15种SRC-1杂合变体会损害细胞中瘦素介导的POMC基因活性，而在非肥胖对照中发现的四种变体则不会。在基因敲入SRC-1功能丧失的人类变体 (SRC-1L1376P) 小鼠模型中，瘦素诱导的POMC神经元表达和去极化显着降低，并且食物摄入量和体重增加。通过研究发现SRC-1与瘦素受体激活的靶标（磷酸化 STAT3）相互作用，以增强POMC转录。小鼠POMC神经元中 SRC-1 缺失减弱了瘦素对它们的去极化，降低了POMC的表达并增加了食物摄入，进而导致了高脂饮食诱导的肥胖。
4. 5-HT2CR调节能量稳态
激活5-羟色胺2C受体 (5-HT2CRs) 的药物可有效抑制食欲，在5-HT2CR缺陷小鼠（2C null）和仅在POMC神经元中重新表达5-HT2CR的小鼠（2C/POMC）中发现，2C null小鼠出现食欲过盛、多动和肥胖，并对5-HT药物表现出减弱的反应。而这些表型均在2C/POMC小鼠中正常化。这些结果表明，仅在 POMC 神经元中的5-HT2CR表达足以介导 5-羟色胺能化合物对食物摄入的影响。
Yang He在2021年的研究中指出，一种新型的β-arrestin/β2-adaptin抑制剂：barbadin (Bar)可以防止5-HT2CR在细胞中内化，并增强lorcaserin（5-HT类似物）的长期作用，以降低雄性小鼠的食欲和体重。
参考文献
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原标题：《【线上论坛】“代谢鸿论”第128讲精彩回顾》