最新综述：与年龄相关的认知衰退疾病中外泌体

作者：张馨予

　　衰老是认知能力下降的最突出风险因素，但行为症状和潜在的神经生物学病理可能因人而异。基因组、蛋白质组学和功能成像方法的最新发展，为与年龄相关的神经病理学中认知衰退的分子和细胞基础提供了见解。尽管出现了新工具，但准确可靠地预测纵向认知轨迹和改善老年人的功能结果仍然是一项重大挑战。

　　外泌体是细胞外囊泡的一个亚群，能够调节细胞间通讯且更容易获得。来自美国宾州费城坦普尔大学的研究者撰写综述，强调了一些关于外泌体如何提高对导致衰老认知变异的潜在的神经生物学机制以及外泌体介导的miRNA、神经炎症和易聚集蛋白的调节。

　　研究结果

　　1、外泌体

　　外泌体生物发生始于质膜，主要功能是在细胞之间转移生物底物（例如蛋白质、脂质、核酸）。当质膜内陷将细胞表面蛋白和其他近端分子包裹在细胞外环境中时，就会形成早期分选内体（ESE）。ESEs 最终可以发展成晚期分选内体 (LSEs)，其进一步向内内陷产生包含腔内囊泡 (ILVs) 的多泡体 (MVBs)。从这里开始，MVB 可以与溶酶体或自噬体融合以进行降解，也可以与质膜融合以释放 ILV，从而在离开细胞后成为外泌体。虽然控制其细胞间转运的确切过程仍有争议，但外泌体可以通过几种不同的机制内化，包括网格蛋白依赖性内吞作用和吞噬作用，这导致受体细胞中外泌体内容物的释放。

　　外周外泌体可以穿透血脑屏障 (BBB)，而脑源性外泌体也易于在全身样本中检测到，这使得识别给定外泌体的亲代细胞具有的能力十分有价值。

　　2、认知衰退的神经生物学机制的见解

　　大量的外泌体研究集中在整合和运输 microRNA (miRNA) 的能力上，为了更可靠地了解认知衰退的神经生物学机制，很多研究检查了来自脑源性外泌体中miRNAs的作用。在从 AD患者血浆样本中分离出神经外泌体后，发现了一组显着上调（即 miR-23a-3p、miR-223-3p 和 miR-190a-5p）和下调（即 miR-100-3p）的miRNA，它们可调节中枢神经系统中的多种稳态途径，包括类固醇生物合成和mTOR信号传导。在另一项研究中，从血浆样本中分离的神经外泌体揭示了两种 miRNA（即 miR-132 和 miR-212），其下调程度能够区分 AD 病情阶段。

　　此外，较高水平的神经炎症也是与年龄相关的认知能力下降和神经病理学特征积累的风险因素。最近的一项研究从AD患者的血浆样本中分离星形胶质细胞和神经元外泌体，在体外检查了其对包括大鼠皮层神经元、人iPSC 衍生的神经元在内的几种神经元群体的影响。与年龄匹配且认知健全的参与者相比，来自 AD 个体的脑源性外泌体触发了补体级联反应（即宿主防御感染的免疫反应途径）的强烈激活，最终导致质膜完整性的破坏，神经毒性升高。

　　有大量证据表明易聚集蛋白（ Aβ、pTau）与年龄相关的认知衰退之间存在关联，越来越多的数据表明外泌体促进它们在中枢神经系统神经细胞之间的传播。

　　3、使用外泌体改善认知衰退的结果

　　外泌体可以作为预测痴呆症的生物标志物。常用的方法，如通过腰椎穿刺进行PET神经影像学和CSF（脑脊液）评估，这可以提高检测斑块和缠结测试的诊断敏感性和特异性，但这种方法是侵入性的、耗时的。FDA 批准的唯一痴呆症治疗方法（即胆碱酯酶抑制剂、NMDA 拮抗剂、Aβ 抗体）是针对已经出现症状的人指定的；然而，认知衰退的潜在神经生物学病变可能始于行为障碍发生前数年。因此，使用外泌体作为生物标志物来增强对易感个体的检测可能有助于改善患者预后。

　　表1 使用外泌体衍生的 microRNA 预测痴呆的临床研究

　　除了诊断应用外，外泌体还可以作为治疗与年龄相关的认知功能障碍的有效载体。与传统的药物递送相比，外泌体转运功能性生物分子的能力、在血液中的稳定性和免疫耐受性都具有优势。

图1 外泌体在中枢神经系统 (CNS) 递送治疗性货物中的应用以及对抗与年龄相关的认知衰退的神经生物学基础

　　综上，这些发现说明了外泌体可以提高对衰老导致的认知变异潜在神经生物学机制的理解，并且可以作为可靠的生物标志物、纳米载体在神经退行性疾病中发挥重要作用，可以特异的向大脑输送治疗药物从而增强患者预后的改善。