坏死性凋亡：它与凋亡和坏死究竟有何不同？

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

一直以来，人们将细胞的死亡归因于自杀和他杀。对于细胞的自杀，尽管古人曾发出“无可奈何花落去”的感叹，但凋亡（apoptosis）是生物体内绝大多数细胞在一定的发育阶段都会发生的正常现象。坏死（necrosis）则不同，细胞因感染或损伤而被动死亡。然而，越来越多的证据表明，至少有一种类型的坏死是程序性的，这就是坏死性凋亡（necroptosis）。

无论是中文还是英文，这三种死亡方式就像绕口令一样，让人傻傻分不清楚。那么，它们之间到底有什么区别？请看下表。坏死是一种不受调控的细胞死亡形式，由外部物理化学应激而引起。坏死性凋亡则受到高度调控，是细胞面对病毒感染的防御机制或逃跑路线。当病毒caspase抑制剂存在时，细胞只能选择以一种不依赖caspase的方式自杀。

坏死性凋亡与凋亡，也是人们喜欢比较的对象。这两种细胞死亡途径共享着一些上游的信号元件，最终导致质膜破裂，但每个过程的细胞形态有明显差异。坏死性凋亡的特征在于细胞体积增大，细胞器肿胀，细胞膜穿孔，之后是细胞崩解，释放内容物，引发先天和适应性免疫应答，并通过巨胞饮小体清除坏死细胞。凋亡的特征则是细胞皱缩，细胞膜出泡，染色质浓缩，凋亡小体形成，并通过吞噬细胞和巨噬细胞吞噬掉免疫原性的蛋白质。

表1：坏死性凋亡、坏死和凋亡的特征

坏死性凋亡

坏死

凋亡

程序化

非程序化

程序化

细胞肿胀

细胞皱缩

释放细胞碎片

吞噬细胞/巨噬细胞吞掉细胞

过程是炎性的

过程是非炎性的

坏死性凋亡是脊椎动物特有的，也许源于对病原体的二重防御。当细胞凋亡失效时，坏死性凋亡就成为了“自动防故障机制”。最近的动物研究表明，这种机制能够调节外周组织中的T细胞数量，也是T细胞发育期间清除异常淋巴细胞所必需的。不过，一些疾病也与坏死性凋亡的异常调节有关。

乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和白血病，这几种癌症都有一个特点，那就是坏死性凋亡的信号蛋白的表达和活性低。相比之下，一些炎性疾病，如多发性硬化症、心肌缺血再灌注损伤、炎症性肠病，则与信号蛋白的表达升高相关联。

近年来，人们对坏死性凋亡的信号通路进行了广泛研究。它与凋亡有一些共同的上游信号元件，其中研究最深入的是肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）。TNFα与质膜上的TNFR1结合，使得TNF受体相关死亡结构域（TRADD）向RIPK1发出信号，招募RIPK3形成坏死体（necrosome）。

坏死性凋亡：它与凋亡和坏死究竟有何不同？

图1：引发坏死性凋亡的信号通路。来自Jorgensen等（2017）

caspase-8是坏死性凋亡的关键抑制剂，因为它能裂解和失活RIPK1和RIPK3。如果caspase-8具有活性，那么它与RIPK1和FADD形成复合物，引发细胞凋亡；但如果caspase-8被抑制，那么RIPK1和RIPK3和RIP同型结构域（RHIM）发生相互作用，引发坏死性凋亡。这导致RIPK1和RIPK3之间一系列的自动和交叉磷酸化。

RIPK3的磷酸化导致MLKL的募集和随后的磷酸化，MLKL之后插入并渗透到质膜和细胞器。膜破裂导致细胞内容物溢出进入器官，导致炎症表型的出现和损伤相关分子模式（DAMP）的释放，如IL-1α、IL-β和IL-33等，从而引发免疫应答。DMAP将信号发送到循环系统，将免疫细胞招募到受损的组织。巨噬细胞中的组分巨胞饮小体（macropinosome）通过胞饮作用清除坏死性凋亡细胞。

另外，RIPK3也可能独立于RIPK1激活。一些DNA病毒（比如鼠巨细胞病毒）激活DNA依赖的干扰素调节因子激活物（DAI），让RIPK3磷酸化，而双链RNA或脂多糖分别对toll样受体（TLR）3或TLR4的激活又活化了toll样受体接头蛋白（TRIF），它反过来让RIPK3磷酸化。

表2：坏死性凋亡的各个阶段