李兰娟院士团队肝病研究新进展：肝病坏死性凋亡的线粒体机制

作者：张馨予

肝病，包括乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎以及相关的肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等肝脏疾病，是世界疾病和死亡的主要原因之一。尽管人们对各种肝脏疾病的发病机制进行了广泛的研究，但对于终末期肝脏疾病仍没有有效的治疗方法。因此，更好地了解肝病的分子机制，开发潜在的治疗靶点是至关重要的。

线粒体调控细胞坏死性凋亡

坏死性凋亡 (Necroptosis) 是肝脏中一种常见的可调控的程序性细胞坏死形式，其激活并不依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，具有坏死和细胞凋亡的共同特征。来自浙江大学医学院的李兰娟院士团队在IJMS发表的综述回顾了众多线粒体介导细胞坏死性凋亡的多种分子机制，并讨论了其在多种肝病中的作用及潜在临床研究，为未来的肝病病理生理学研究及其治疗方法提供了启示。

尽管坏死体复合物诱导细胞坏死性凋亡的具体作用机制仍不清楚，但一些研究已表明ROS的生成与细胞坏死性凋亡密切相关，例如在一些细胞中ROS可促进RIPK1自身磷酸化等；此外，如图1所示，线粒体PGAM5的双重功能在细胞坏死性凋亡中发挥重要作用；如图2所示，在肿瘤坏死因子诱导途径中，磷酸化的RIPK3可直接增加一些代谢酶的活性，例如：谷氨酸氨连接酶 (GLUL) 和谷氨酸脱氢酶1 (GLUD1) 诱导细胞坏死性凋亡；同时，作者也总结了线粒体通透性转换孔和亲环素蛋白D、B细胞淋巴瘤2 (BCL-2) 蛋白家族以及其他线粒体机制对细胞坏死性凋亡的调控作用；以上多种机制表明线粒体及其代谢在细胞坏死性凋亡过程中重要的调控作用。

肝病坏死性凋亡的线粒体机制

线粒体功能障碍与急性肝损伤有关，作者首先讨论了在急性肝损伤中坏死性凋亡的线粒体机制，例如单核细胞增生李斯特氏菌感染致小鼠急性肝损伤时，RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路被激活，随后导致坏死性凋亡和肝损伤；而敲除RIPK1基因可减轻感染小鼠肝组织中的线粒体功能障碍和坏死性凋亡。

随后，作者又讨论了线粒体在慢性肝病中坏死性凋亡的作用机制。尽管大量研究已证实细胞凋亡与慢性肝病之间具有明确的联系，但坏死性凋亡的发生及其对慢性肝病的影响是有争议的。这种矛盾在于，理论上坏死性凋亡的发生依赖于RIPK3，但原代小鼠肝细胞等中并未检测到RIPK3的表达。尽管如此，在肝脏层面越来越多的研究反映出线粒体功能障碍可能会导致慢性肝病。此外，很多研究都表明，坏死性凋亡通过线粒体相关信号通路在肝癌细胞中发生。氨基末端激酶 (JNK)、BAX、BAK等蛋白在肝癌细胞中，对线粒体调控坏死性凋亡过程中均发挥着重要作用。

研究结论

在各种肝病中，线粒体是坏死性凋亡通路的多方面调节因子，发挥着促炎，增强免疫应答和调节疾病进展等多重功能。坏死性凋亡，通过PIPK1/PIPK3/MLKL途径导致线粒体功能障碍。随着基因编辑技术的进步，纠正线粒体介导途径中重要的突变基因，从而改善某些肝脏疾病的进程变得可实现。然而在确定安全有效的抑制剂或改善线粒体功能的药物之前，科学家们仍有很多工作要做。

研究展望

线粒体在细胞坏死性凋亡中发挥着重要调控作用，这暗示着通过靶向抑制线粒体诱导的细胞凋亡/坏死通路对肝病的预防和治疗具有较大的前景。正如学界发现，在非酒精性脂肪性肝中，坏死性凋亡通路被激活，而抑制RIPK1可以改善高脂饲料喂养的小鼠非酒精性脂肪性肝炎的特征。虽然目前对多种肝病的线粒体坏死性凋亡机制取得了一定进展，但目前研究多在肝病的动物模型中完成，并不能完全反映反应人类肝病的全部特征。目前已报道了很多靶向线粒体障碍治疗肝病的方法，但仍存在着很多非特异性反应，因此开发和测试针对线粒体介导的细胞死亡信号通路中特定步骤的小分子靶点是必要的。(生物谷Bioon.com）

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