科研 | Cell Reports：肠道微生物组的系统分析揭示了细菌叶酸和同型半胱氨酸代谢在帕金森病中的作用

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

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导读

帕金森病是最常见的损害运动功能的进行性神经障碍疾病。然而，非运动症状相较于运动障碍症状(比如胃肠功能障碍)会先发生。胃肠道和肠道神经系统早期受累的证据表明，我们需要更好地理解肠道微生物群在帕金森病胃肠道并发症中的作用。本研究使用宏基因组学和血清代谢组学研究了帕金森病患者的肠道微生物组，利用代谢模型整合数据构建了一个综合的相关网络，深入了解与疾病严重程度、胃肠功能障碍和帕金森病患者年龄相关的关键微生物种类。功能分析显示，在帕金森病中，微生物降解粘蛋白和宿主聚糖的能力增强。特定的菌群代谢模型揭示了微生物对叶酸缺乏和高同型半胱氨酸血症的贡献。此模型对研究肠道微生物代谢对帕金森病的病理生理学影响有着巨大贡献。

论文ID

原名：Systematic analysis of gut microbiome reveals the role of bacterial folate and homocysteine metabolism in Parkinson’s disease

译名：肠道微生物组的系统分析揭示了细菌叶酸和同型半胱氨酸代谢在帕金森病中的作用

期刊：Cell Reports

IF：8.109

发表时间：2021.3

通讯作者：Adil Mardinoglu & Saeed Shoaie

通讯作者单位：瑞典斯德哥尔摩皇家理工学院生命科学实验室

实验设计

图文摘要

在本研究中，研究员应用了一种综合相关网络(ICN)方法，以更好了解物种之间的相互作用以及它们与不同临床数据的相关性，该方法提供了与帕金森病严重程度、胃肠道功能障碍和年龄相关的常见和独特微生物种类的详细分析。通过分析显著改变的碳水化合物活性酶（CAZymes），发现帕金森病患者中与粘蛋白和宿主聚糖降解相关的基因丰度增加，并与疾病严重程度、胃肠道功能障碍和患者年龄有关。本研究为关键物种生成了全基因组代谢网络模型（Genome-scale metabolic models, GEMs），并结合血清代谢组学数据进行了途径分析以及个体和细菌群落水平的建模，分析显示帕金森病患者的叶酸产量减少，同型半胱氨酸产量增加。从同一队列的帕金森病患者收集的血清样本生成了目标代谢组学数据。利用GEMs整合代谢组学和宏基因组学数据，（宏基因组数据已经用改进的宏基因组物种谱进行了重新分析），以研究微生物组对宿主代谢的影响。综合代谢建模方法能够确定肠道微生物群在宿主代谢中对帕金森病病理生理学的作用。

结果

1 帕金森病队列中肠道微生物组成变化的分析我们量化了公开的鸟枪法宏基因组学数据，其包括了31名早期左旋多巴缺乏的帕金森病男性患者和28名匹配对照组。在宏基因组学数据分析中，我们使用了最新可用的人类肠道微生物组目录来确定基因丰度。使用甲基化特异性PCR法(Methylation-specific PCR，MSP) ，促进了对关键宏基因组物种进行更深入功能注释的扰动肠道微生物物种的鉴定。由于保留深度测序样本的数据处理要求，我们移除了一些样本，并重新分析了26名帕金森病患者和25名对照的宏基因组学数据，其中11名为健康对照
(
Healthy controls，
C
Os)
，14名为具有心血管风险因素的疾病对照(
Diseased controls with cardiovascular risk factors，
DCs)
。为简单起见，除非另有说明，否则我们在正文中引用为COs和DCs。在这里，帕金森病和对照组之间的微生物组成变化被定义为帕金森病生物失调。帕金森病患者和对照组之间在门、科和属水平上的显著分类变化可以在表S1和图S1中找到。我们通过无监督聚类进行了肠型分析，发现了三个富含拟杆菌门、厚壁菌门和普雷沃氏菌门的肠型聚类。我们观察到帕金森病患者的微生物群聚集成拟杆菌门和厚壁菌门肠型，并与丰富度相关(图1A)。与对照组不同，帕金森病样本中没有普雷沃氏菌肠型。帕金森病患者和对照组之间132个MSPs物种水平丰度显著改变(Wilcoxon signed-rank test/威尔科克森符号秩检验，[FDR] < 0.05):在帕金森病患者中，73个MSPs显著增加(16个分类在所有分类水平)，而59个MSPs显著减少(32个分类在所有系统发育水平)(表S1)。我们还发现了对照组各亚组特有的显著变化。PD和健康对照组之间3种和19种MSPs的丰度分别显著增加和减少。与心血管危险因素组相比，11种MSPs的丰度显著增加，而26种MSPs的丰度显著降低，其中5种为普雷沃氏菌属，6种乳杆菌属，及3种是链球菌属。MSPs和肠道微生物基因目录的使用能够识别出与对照组相比的帕金森病患者中丰度发生改变的其他物种(图1B)。根据最初的研究，与对照组相比，帕金森病患者的
Akkermansia muciniphila
和Alistipes shahii的丰度显著增加，而Prevotella copri和 Clostridium saccharolyticum的丰度显著降低。我们还发现了其他物种——Alistipes obesi, Alistipesihumii和 Candidatus gastranaerophilale——在帕金森病患者中的丰度明显高于对照组。与健康对照组相比，患有帕金森病的人的Ruthenibacterium lactatiformans显著增加，而与疾病对照组相比，患帕金森病的人的螺旋杆菌（Clostridium spiroforme）显著增加。Methanobrevibacter smithii_2 (M. smithii_2)是甲烷的主要人类肠道古菌生产者，此物种在帕金森病中显著增加。与对照组相比，Desulfibrio piger（一种硫酸盐还原剂），在帕金森病患者中显著减少，而肠道玫瑰菌（Roseburia intestinalis）和粪肠球菌（Faecalibacillus prausnitzii）两者均为丁酸盐的生产者，与健康对照组相比减少。与心血管危险因素组相比，帕金森病患者中的F. prausnitzii和P. copri明显减少。