基因活性调控新机制为癌症治疗提供新思路

作者：杨超月

基因活性调控新机制为癌症治疗提供新思路

复旦大学生物医学研究院蓝斐实验室和施扬-石雨江实验室合作发现基因活性调控新机制，有望为癌症治疗提供新思路。这项研究发现的论文发表在4月7日出版的Cell杂志上。

　　癌症治疗将出现新的方式。昨天，复旦大学生物医学研究院透露，蓝斐实验室和施扬-石雨江实验室合作发现基因活性调控新机制。在癌细胞中，染色质中的增强子就像癌基因的“开关”，一旦失控会过度强化附近癌基因的活性，导致细胞异常甚至癌变。研究同时发现，出现在该区域的蛋白质RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此类增强子的活性，使基因表达保持在正常范围，从而抑制癌变。复旦大学生物医学研究院蓝斐昨天透露，已经和肿瘤医院联手对乳腺癌病人进行研究，结果发现恶性程度越高，增强子的活性越强。

　　DNA上携带着遗传信息的片段，通常被称为基因。在漫长的进化过程中，DNA序列发生着缓慢的变异以适应着环境的变化。作为遗传物质载体的染色质上还有另一种物质——组蛋白。组蛋白缠绕着DNA 链，支撑和保护着DNA。它们在稳固基因组的同时，也调控着基因的表达：通过改变相关因子的活性来改变DNA信号的释放，控制遗传数据库的输出，进而调控生物体的外在性状。

　　蓝斐教授笑言：“以前只知道组蛋白甲基化是基因组上的‘标签’，‘标签’可‘贴’上也可以‘撕’去，但是很多‘标签’的具体功能并不清楚。通过这些年的积累，已经知道越来越多的‘标签’是在做什么，还知道是哪些因子在什么情况下在‘贴’和‘撕’它们。”

　　专家们发现，很多癌症病例中存在RACK7和KDM5C突变现象，无法对增强子活性进行限制，使得本应保持低活性的基因异常活化。蓝斐解释，组蛋白甲基化是一种普遍而关键的修饰形式，它的功能就像是为DNA“贴标签”，来告诉基因组一段段特定的DNA序列如何编码、有什么作用。此次研究的对象——发生在组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）上的甲基化，就是用来标记该区段DNA活性的。该赖氨酸可出现多种甲基化状态，一般认为其高甲基化态（H3K4me3）出现在基因的起始区，而低甲基化态（H3K4me1）则标记着增强子区。增强子虽然本身不是基因，但是对附近基因活性调节至关重要，增强子失控可直接导致附近基因活性失控。

　　复旦大学的这项研究意外的发现，H3K4me3也能发生在增强子区，标记着增强子的过度活化状态，并增强附近的癌基因活性和细胞转移能力，易造成癌变。研究组顺藤摸瓜，找到了一种名为RACK7的蛋白质，它可以吸引名为KDM5C的组蛋白去甲基化酶，将原本的高甲基化状态转化成低甲基化状态，使周围的基因表达保持在正常范围，从而阻止细胞癌变。

　　实际上，由于改变增强子活性比改变基因序列更容易实现，因此具备极大的应用前景。

癌症，一个令社会公众谈之色变的话题，已经成为当下对人类生命健康最大的威胁之一。癌症究竟是怎样产生的？潜在的原因有很多，除了发生在DNA序列上的碱基突变，还有很多DNA之外的因素。生物学领域的科学家们对此进行了不懈探究。复旦大学生物医学研究院（IBS）蓝斐教授实验室和施扬教授-石雨江教授实验室合作，在国际生物学研究领域的最前沿取得一项新发现：在癌细胞中，染色质中的增强子失控会过度强化附近癌基因的活性，导致细胞异常甚至癌变。研究同时发现，出现在该区域的蛋白质RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此类增强子的活性，使基因表达保持在正常范围，从而抑制癌变。

这项研究发现的论文将发表在4月7日出版的Cell杂志上。Cell是全世界最权威的学术杂志之一，与Nature和Science齐名，在细胞生物学、生物化学以及分子生物学等领域的研究期刊中排名第一。

基因突变并非生物体性状改变唯一原因

半个多世纪前，科学家发现了DNA（脱氧核糖核酸）作为细胞中主要遗传物质的基础，开启了分子生物学的时代。DNA上携带着遗传信息的片段，通常被称为基因。在漫长的进化过程中，DNA序列发生着缓慢的变异以适应着环境的变化。在很长一段时间里，学界依据达尔文的学说，认为生物体的性状改变是由于基因突变和自然选择造成的，这样的改变剧烈且不可逆转。

然而，真实情况下，生物体适应外部环境的速度远高于基因突变速度，这说明很多生物学现象的变化速率远高于DNA的变化频率，仅靠DNA序列本身无法完全应付外部环境的变化。事实上，作为遗传物质载体的染色质上还有另一种物质——组蛋白。组蛋白缠绕着DNA链，支撑和保护着DNA。它们在稳固基因组的同时，也调控着基因的表达：通过改变相关因子的活性来改变DNA信号的释放，控制遗传数据库的输出，进而调控生物体的外在性状。