【学术前沿】CDD丨大连医科大学汪洋团队揭示R

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

RNA结合蛋白（RNA binding proteins，RBPs）是细胞中功能强大而广泛的调节因子，其通过特异性识别RNA，来参与多个层面的基因表达调控，如RNA稳定性、pre-mRNA剪接、翻译等。RBPs在细胞发育、代谢和各种疾病中发挥重要作用，RNA结合蛋白参与肿瘤相关生物学过程调控受到越来越多关注，包括参与调控细胞凋亡、EMT以及自噬等。
PD-1（程序性细胞死亡蛋白）/PD-L1（程序性死亡配体1）是导致肿瘤发生免疫逃逸的重要免疫检查点分子，肿瘤免疫治疗方式就在于阻断PD-1/PD-L1以重新激活细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤作用。在肿瘤中探究更多调控PD-L1基因并分析调控机制其对于肿瘤免疫治疗具有深刻意义，然而到目前为止很少有研究表明RNA结合蛋白在调控免疫检查点中是否发挥功能，因此探究乳腺癌中RNA结合蛋白对免疫检查点的调控作用可以为抗肿瘤免疫治疗提供新的研究角度。
近日，大连医科大学汪洋教授团队在Cell Death & Differentiation上发表Loss of RBMS1 promotes anti-tumor immunity through enabling PD-L1 checkpoint blockade in triple-negative breast cancer研究论文发现下调RBMS1能够阻断 PD-L1免疫检查点进而促进三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫，并进一步揭示了RBMS1通过调控β-1, 4-半乳糖基转移酶1(B4GALT1) RNA的稳定性影响PD-L1糖基化，进而下调PD-L1的分子机制，为三阴性乳腺癌抗肿瘤免疫治疗提供新的潜在靶点。在该项工作中首先通过RBP shRNA文库筛选、生物信息学分析归纳总结发现 RBMS1 的下调显着降低了三阴性乳腺癌（TNBC）中程序性死亡配体1 (PD-L1) 的水平，进而通过免疫组化技术在乳腺癌患者组织中发现RBMS1其水平与PD-L1呈正相关，通过在免疫功能缺陷及免疫健全小鼠中进行皮下成瘤实验及T细胞介导的肿瘤细胞杀伤实验发现 RBMS1缺失刺激细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫。机制上发现RBMS1通过调节PD-L1糖基化来调节其蛋白质降解，通过RNA-Seq发现RBMS1通过调节一种新的PD-L1 糖基转移酶（B4GALT1）的 mRNA 稳定性进而调控PD-L1蛋白水平。进一步通过RIP、免疫共沉淀等证明RBMS1 与B4GALT1 3'-UTR结合调节其mRNA稳定性从而抑制 PD-L1 的糖基化促进 PD-L1 的泛素化和随后的降解。关键的是该研究证明RBMS1 耗竭与 CTLA4 免疫检查点阻断或 CAR-T 治疗的结合增强了体外和体内的抗肿瘤 T 细胞免疫。通过该研究可将 RBMS1 确立为在三阴性乳腺癌免疫治疗中具有治疗潜力和临床价值的新型免疫检查点调节因子。
大连医科大学肿瘤干细胞研究院汪洋教授为该论文的通讯作者，大连医科大学肿瘤干细胞研究院张金瑞、基础医学院张鸽、肿瘤干细胞研究院张文静副教授及博士生白璐为论文共同第一作者。
汪洋教授长期致力于RNA与肿瘤相关研究：揭示RNA结合蛋白能够通过调控肿瘤相关基因可变剪接、翻译等过程介导肺癌进展的新机制（J Clin Invest 2021；Signal Transduct Target Ther 2022；Cell Death Differ 2021; Nat Commun 2016；Cancer Cell 2014；J Mol Cell Biol 2019）；发现RNA可变剪接可作为肿瘤放化疗及免疫治疗敏感性精准分群的新指标，为肿瘤治疗提供潜在新靶点（Cell Death Differ 2022; Signal Transduct Target Ther 2021；EBioMedicine 2018；Cell Death Dis 2018）；创建利用人工合成RNA调控因子特异性控制肿瘤相关环状RNA生成的新方法，为肿瘤治疗提供一种崭新的思路和手段（Theranostics 2021；Methods Mol Biol 2016；RNA 2015）；统性鉴定调控可变剪接的顺式作用元件和RNA剪接因子（Nature Methods 2009，Nat Struct Mol Biol 2012&2013）。
doi: 10.1038/s41418-022-01012-0
原标题：《【学术前沿】CDD丨大连医科大学汪洋团队揭示RNA结合蛋白RBMS1在三阴性乳腺癌中调控抗肿瘤免疫的新功能》

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