总是眼干、口干？「干燥综合征」最全药物治疗

作者：张馨予

*仅供医学专业人士阅读参考
干燥综合征用药一览
在我国，干燥综合征的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。相比其他疾病，干燥综合征的治疗也需要更长时间才显效。因此，在干燥综合征的治疗上，还有很多需要摸索、改善的空间。
2020年4月份，中国医师协会干燥综合征协作组发布了《原发性干燥综合征诊疗规范》，综合国内外诊治经验及指南，对不同情况下药物选择给出了建议。本文将跟大家共同学习干燥综合征的治疗思路及相关药物。
对症治疗毛果芸香碱常见禁忌证为消化道溃疡、支气管哮喘以及闭角型青光眼。茴三硫副作用较口干常用治疗药物毛果芸香碱小。常见副作用为荨麻疹样红斑、腹胀、腹泻、恶心等症状，或者是尿液变深黄色。但伴随甲状腺功能亢进者慎用此药。调节免疫■ 羟氯喹
羟氯喹是一种免疫调节药物，能有效抑制干燥综合征的免疫反应。服药时尽可能与牛奶食物同服，可减少胃肠道不适、皮疹、瘙痒、心悸、胸闷等不良反应。即便出现以上药物不良反应，症状也相对比较轻微。医生会视情况通过减量、停药或者用药干预来缓解，对身体影响不大。
然而服用羟氯喹，可能引起眼胀、眼睛不适、视物模糊、视力减退等眼部不良反应，患者们应引起重视。因此，服用本类药品应定期进行眼科检查，症状持续或严重时应及时就医。
■ 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤长期用药可能出现如下毒副作用：
①胃肠道反应：口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎、腹泻；
②骨髓抑制：白细胞下降、全血下降、皮肤及内脏出血；
③肝肾功能损害；
④生殖毒性和致畸性：畸胎、月经延迟及生殖功能减退；
⑤脱发、皮炎、色素沉着及药物性肺炎。
鞘内注射剂量过大时，还可出现头痛、背痛、呕吐、发热及抽搐等症状。
因此，使用甲氨蝶呤时做到以下几点：
（1）联合叶酸（每周至少5mg）口服，减少甲氨喋呤副作用；
（2）开始用甲氨喋呤或增加剂量时，需一个月检测1次肝肾功能和血常规。用药剂量稳定及各项指标稳定后，可延长检测时间到每1~3个月1次。每次复查时需了解患者有无不良反应。
（3）当患者转氨酶水平增高到正常上限的3倍以上，需立即停药，待转氨酶水平恢复正常后，重新开始小剂量甲氨喋呤治疗。如果转氨酶水平持续高于正常上限的3倍以上，需调整甲氨喋呤用量。
（4）患者若有备孕计划，均需男女双方停用甲氨喋呤6个月后才可进行，妊娠期哺乳期禁用甲氨喋呤。
■ 来氟米特
来氟米特会引起肝脏损害、高血压、白细胞减少症、感染及一些并发症。由于有致畸作用，故建议药物完全洗脱后，方可尝试备孕。
■ 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤作用强、价格低廉、孕期使用安全。但硫唑嘌呤副作用较多，可引起骨髓抑制、肝功能损害、皮疹、偶见肌萎缩。但骨髓抑制作用通常可逆，最多发生在用药后的4～10周内，停药后并给予相应对症治疗，血象可恢复。因此，在治疗的首8周内，患者至少每周检查1次血常规，且用药期间不要进行活疫苗的免疫接种。
■ 环磷酰胺
环磷酰胺最常见的不良反应是胃肠道反应，主要不良反应为肝脏损害和骨髓抑制。长期大剂量服用有较高的肿瘤发生风险。环磷酰胺具有明确的生殖毒性和致畸性，建议妊娠前1~3个月停用会增加流产和先天畸形的风险，需使用该药治疗的育龄期妇女做好避孕措施，停用6个月后才能怀孕，且孕期全程及哺乳期禁用此药。
■ 吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯最常见的不良反应为胃肠道反应，主要有恶心、呕吐、腹泻等，一般症状较轻微。此外，长期服药可引发机会性感染、骨髓抑制、淋巴增生性疾病和肝功能异常等，需定期检测血常规及肝功能等指标。大多数不良反应多在停药及减量后缓解，且患者用药期间不能接种活疫苗，吗替麦考酚酯也有一定的生殖毒性和致畸性。
■ 环孢素
环孢素长期服用可能会引起肾脏损害，皮肤毛孔增大，毛发增粗、增多，且有皮肤恶性病变的风险，以及增加感染风险等不良反应。
因此在使用环孢素过程中，需注意：与地尔硫䓬、西咪替丁、红霉素、利福平等药联合使用时，需定期检测肝肾功能及环孢素血药浓度；服药期间应监测血压；避免过度暴露在紫外线下；日常生活中应避免接触发热、感冒患者，注意隔离。
■ 他克莫司
他克莫司长期服用可能引发高血糖、高血压、血脂异常、中枢神经毒性（严重头痛、视力模糊）、胃肠道反应及增加感染风险等不良反应。因此，使用该药应密切监测血常规、血糖、血压、血脂、血药浓度、肝肾功能及尿量等指标。
他克莫司与卡马西平、糖皮质激素、利福平等联合用药，会不同程度地降低他克莫司血药浓度；与伏立康唑、地尔硫䓬等药联合使用时，会增加其血药浓度，应尽量避免他克莫司与上述药物联合使用。如不能避免，应间隔时间或适当调整药物剂量并监测血药浓度。
植物药■ 雷公藤
雷公藤的不良反应为肝、肾功能损害、骨髓移植和性腺抑制。因此应从最小剂量起用，严格控制用药剂量和疗程。对肝肾功能较差的老年患者应减少用量。由于雷公藤会抑制性腺，因此对未成年或成年未生育患者及孕妇、哺乳期妇女应禁用。长期用药者应定期检查肝肾功能、血象及心电图。
■ 白芍总苷
白芍总苷具有抗炎免疫调节作用。不良反应以大便性状改变，如大便变软或变稀，大便次数增多以及轻度腹痛、纳差等胃肠道反应为主。出现以上症状时，不需要着急停药或减量，药物多数症状会随治疗时间延长而减轻，经一般对症处理或不需处理即可恢复。如果出现明显的、不能缓解的腹泻腹痛，需调整用量或停药。
非甾体消炎药
非甾体抗炎药（NSAIDs）在缓解关节疼痛症状、改善患者生活质量中起着重要作用，风湿免疫科常用NSAIDs主要有以下几种：在使用该类药物期间，请注意：
1.不要随意更换药物，只有在足量使用一种NSAIDs1~2周无效时，才可使用另外一种NSAIDs药物；
2.避免同时使用≥2种NSAIDs，以免增加药物不良反应；
3.老年人宜选用半衰期短的NSAIDs；有溃疡史的人，避免使用阿司匹林，宜选用对胃肠道损害小的该类药物；
4.待症状完全控制后可减少剂量，以最小有效量巩固一段时间；
5.使用NSAIDs药物治疗1个月后就应检测患者的肝、肾功能和血压，并且每3～6个月应复查1次；
6.NSAIDs虽能减轻临床症状，但不能改变病程进展，应与其他抗风湿疾病药物联合应用；
7.要始终注意监测药物不良反应并及时调整剂量。在用药过程中应戒烟、戒酒；
8.NSAIDs要与食物同时服用或餐后服用，服药后要多饮水，尽量使药物不良反应降至最低。
糖皮质激素糖皮质激素能够抑制外分泌腺免疫炎症及血管炎症，阻止干燥综合征的内脏损害。最常出现的近期不良反应是胃部不适、兴奋、心悸、失眠等，长期不良反应有继发感染、脆性骨折等。
但长期大量应用糖皮质激素会带来严重的不良反应，如体液与电解质紊乱、骨质疏松、股骨头坏死、消化道出血、伤口愈合延迟、颅内压增高、月经失调、抑制儿童生长、青光眼、糖尿病、高血压以及增加感染的风险等，对人体多个器官及系统都将带来严重影响。
因此，使用激素时需谨慎用药，尽量采用控制病情的最低用量，难以达到安全用量时需联用免疫抑制剂，并做到以下几点：
①逐步递减用药量，防止发生反跳现象。使用激素时根据疾病活动度、激素不良反应发生情况对剂量进行调整和确定减、停药的时机，减量过程必须逐步而缓慢，避免突然停药；对病情稳定的患者，亦应尽早开始激素减量，减量过程必须逐步而缓慢，以避免疾病复发。
②尽量使患者在早上7:00-8:00这段时间服药，可以让药用的糖皮质激素尽可能接近人体自身的生理功能。
③糖皮质激素如用于结核病潜伏期或结核菌素试验阳性的患者时，必须密切观察以防结核复发，此类患者长期服用激素期间应接受结核药物预防治疗。
④大剂量糖皮质激素治疗的患者不可接种减毒活疫苗；小剂量糖皮质激治疗者素，可按要求接受免疫接种。
⑤大剂量糖皮质激素会削弱宿主的抵抗力从而导致真菌、细菌和病毒的易感性增加，在日常生活中注重防治感染。
⑥运动员慎用，有活动性消化道出血患者禁用。
参考文献：
[1]张文,厉小梅,徐东,等.原发性干燥综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2020,59(4):269-276.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20200113-00021.
[2]2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,2020,59(3):172-185.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：宁咸襄
本文责编：橘子
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