STING通路及其控制蛋白质合成和器官纤维化功能

作者：杨超月

核酸天然免疫识别是进化上高度保守的生物学机制，对于抵御病原微生物的入侵以及组织稳态的维持都十分重要，其异常调控导致感染性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生。然而，DNA 识别如何迅速及准确地响应微环境及细胞生理状态，是否存在具有区别于 cGAS-STING-IRF3 经典通路的分子路径等，都不是十分清晰。
2022年5月2日，浙江大学徐平龙实验室在 Nature Cell Biology 期刊在线发表了题为： A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis 的研究论文。
该研究鉴定了一条物种进化上非常古老的 cGAS-STING 信号通路，揭示了该 cGAS-STING-PERK-eIF2α 通路具体而独特的分子机制和控制蛋白质合成的生物学功能，并阐明了其对细胞衰老以及肺、肾器官纤维化病变的关键生理功能。徐平龙实验室初期研究发现 cGAS-STING 信号的激活能够导致 eIF2 S51 位点的显著磷酸化并抑制帽依赖型的 mRNA 翻译过程，并发现该功能在不同物种中高度保守且不依赖于经典 STING 复合体的关键激酶 TBK1 和信号蛋白 IRF3。随后作者通过细胞及动物水平的遗传学、生物化学等研究，细致地鉴定了首条非经典的 cGAS-STING 信号通路：cGAS-STING-PERK-eIF2。
机制上，STING 结合 cGAMP 后在内质网膜，通过其定位于细胞质的羧基端结构域与PERK同样位于细胞质的激酶结构域互作并直接促使其激活，该机制不依赖于内质网应激进程以及细胞自噬进程。STING-PERK-eIF2 信号在内质网快速激活，平行但时间上明显早于发生于高尔基体的经典 STING-TBK1-IRF3 信号。功能上，cGAS-STING-PERK-eIF2 通路的激活显著抑制细胞总体水平的mRNA翻译，但却特异地促进部分炎症和存活相关蛋白的合成。通过免疫学、遗传学及药理学方法，作者发现干预该非经典 cGAS-STING 通路能够显著改善损伤造成的细胞衰老，以及肺和肾两种器官的纤维化病变过程，揭示 cGAS-STING-PERK-eIF2 是控制细胞衰老以及器官纤维化的关键信号通路，而干预该通路在治疗器官纤维化这一顽疾中有重要的临床价值。
因此，该工作报道了首条非经典的 cGAS-STING 信号通路，鉴定了天然免疫应答在翻译水平对细胞生理的调控功能，并阐明了该信号机制的关键生理与病理功能。这些重要新发现是核酸识别在信号机制和功能基础理论上的突破，也为器官纤维化的治疗提供了新的理论依据及药物靶点。同时，在这项工作中建立的 STING 直接诱导的肺器官纤维化模型，将为核酸识别的生理病理功能研究提供极大的便利。cGAS-STING-PERK-eIF2信号通路的鉴定及生理功能
徐平龙实验室张丹博士、博士生刘禹彤及沈立实验室博士生朱业张为论文共同第一作者，通讯作者为徐平龙教授、沈立教授和梁廷波教授。研究工作也得到了席莹教授、欧阳松应教授和冯新华教授等合作者的大力支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-022-00894-z