药明生物首席技术官周伟昌：未来生物工艺技术

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

药明生物首席技术官周伟昌：未来生物工艺技术发展趋势

2022-01-19 11:25 来源:药明生物

原标题：药明生物首席技术官周伟昌：未来生物工艺技术发展趋势

近期，药明生物首席技术官、执行副总裁周伟昌博士在专业期刊上发表了观点文章，介绍了连续生产工艺、一次性生物反应器等新兴技术对于促进未来生物工艺发展的作用，并分享了前沿洞见。以下为部分精彩观点：

自1986年首个单克隆抗体（OKT3）获批上市以来，FDA已经批准了100多个抗体类治疗产品，其中包括单克隆抗体（mAb）、融合蛋白、抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（bsAb）。

尤其是2014年以来，获批的抗体类药物呈爆发式增长。上市产品超过70个，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、抗PD-1和抗PD-L1抗体等，且重磅药物频出。2021年，生物制品的全球销售额预计将超过3000亿美元1,2。近年来，生物制品在全球药品销售排行榜中开始占据主导地位。例如，2021年的前9个月，销售额位居前列的20种药品中有13种是生物制品，其中包括两款mRNA新冠疫苗和10款抗体类产品。

生物制品结构高度复杂，通常采用活细胞生产，并需要多个工艺步骤进行纯化。其关键特征，即关键质量属性（CQA），可以因为细胞内或者后续生产过程中发生的翻译后修饰而产生差异。所以，工艺决定产品，基本上可以说“产品即工艺”3。

回顾过去几十年世界杯2022预选赛积分榜行业的发展，尽管还面临诸多技术和监管挑战，业界在开发生物制品原液和制剂生产工艺，以及分析方法方面的努力已取得了巨大的成就，满足了大量的临床需求，拯救了众多患者的生命。

随着创新生物药不断涌现，如何在确保质量一致性的前提下加速产品上市，特别是应对不断变化的新冠疫情，对业界提出了考验。如下挑战正推动着生物工艺创新，为以经济高效的方式保障产品质量和稳定供应带来了新方向：

加快产品从概念、临床试验到商业化进程

自新冠疫情爆发以来，业界迅速响应，通过多方协作加快了多个疫苗（包括两种mRNA疫苗）和生物药（包括多种抗体）的研发和生产。

抗新冠中和抗体产品开发涵盖DNA序列设计，新药临床试验申请以及获批上市，为加快这一进程，业界在不影响产品质量和安全性的前提下，采用了一体化和变革性的技术方法：将产品从DNA到IND申请的时间缩短至3至6个月，并在14个月内完成新冠中和抗体从DNA到紧急使用授权（EUA）的过程。短短数月内就生产了数千公斤抗体，用于惠及全球患者临床治疗4。

近来，新冠治疗药物研发达到了前所未有的推进速度，这可能会拉开生物制品研发变革的序幕，加速开发时间表也就成为未来生物工艺发展的重要特征之一。除继续应用创新技术缩短研发时间外，生物工艺开发也将进一步聚焦于降低生产成本。更新、更小的“未来工厂”——综合应用一体化连续生产工艺、一次性生物反应器、高度的数字化和自动化以及人工智能（AI）工具，不仅将提供更大的灵活性、更高的产量和更有效的空间利用率，同时也将降低生产成本。

新冠疫情为生物工艺带来的变革也将有助于其他更复杂生物制品的研发，如抗体偶联药物和双特异性/多特异性抗体。业界从快速研发新冠疫苗及生物制品中获得的知识和经验，也将更直接地应用于研发针对其他重症的新型疫苗和治疗性生物药。未来，新型疫苗和生物药的研发将打破传统，不用再耗时10年之久。

自从治疗性生物制品问世以来，为了提高产能和效率，生产用细胞系的选择策略在不断改进。这些最新进展使得业内可以重新制定化学、生产和控制（CMC）策略，并在短短三个月内生产出供应临床试验的产品。

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DNA合成前的密码子优化是实现高蛋白表达水平的常见方法。其算法基于使用特定宿主细胞系的专用密码子和密码子对，可能比基于使用通用密码子数据库的算法更为有效，有助于提高蛋白质在特定宿主细胞系中的表达水平。此外，由于该策略对瞬时转染和稳定转染细胞系表达系统均有效，因此定制密码子的优化工作也有助于整个研发过程。

随着多年来CMC开发进程不断加快，毒理学研究采用从细胞群中获得的蛋白物料已经获得了全球各监管机构越来越多的认可。因此，选择与毒理学研究蛋白具有相似产品CQA的最终克隆至关重要。需要强调的是，不采用基于液质联用（LC-MS）的肽图分析，而是采用基于下一代测序（NGS）的cDNA，以快速筛选出与早期研发所用细胞群中无任何序列变异的克隆。在克隆筛选期间，可同时进行细胞系稳定性传代，以进一步缩短研发时间。