早期诊断阿尔茨海默病的7大影像标记物，值得收

作者：杨超月

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）俗称「老年性痴呆」，是一种起病隐匿，发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD 是最常见的痴呆类型，约占总痴呆的 60-80%。全球目前每 3 秒就新增一例痴呆患者，其中每 4 个人当中就有 1 个是中国人。2016 全球失智症报告指出，2015 年全球已有 4680 万的痴呆患者，预计到 2050 年痴呆人数将达到 1.315 亿，给家庭和社会带来了沉重的负担 1。

目前 AD 病因不清，发病机制不明，存在多种假说，包括β-淀粉样蛋白级联假说、 tau 蛋白假说、神经递质假说、脂质代谢假说、免疫炎症假说和线粒体功能障碍等。近年来 AD 药物研发失败居多，AD 尚无有效根治措施，临床确诊后已无法治愈。2011 年美国国立老化研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）诊断标准认为：AD 是一个包含无症状期（临床前 AD）、痴呆前期（AD 所致轻度认知损害）与痴呆期（AD 所致痴呆）的三阶段连续疾病谱 2。在这段漫长的临床前期中，病理生理改变在出现临床症状的 15～20 年前就已经开始。对 AD 干预时间太晚可能是治疗失败的关键原因。因此，早期诊断、及时干预是目前唯一有效延缓疾病进展的措施。

图 1 AD 的三阶段连续疾病谱 3

最早的 AD 诊断标准始于 1984 年，只关注临床症状；2007 诊断标准的最大创新就是将生物标志物纳入到核心诊断标准中。最新的 IWG-2 诊断标准即是结合 AD 临床表型和生物标志物异常 4。利用各种生物标志物检测脑内 AD 相关病理改变，使得 AD 的诊断阶段不断提前，为疾病早期识别、及时干预争取了有效时间窗。

目前用于辅助 AD 诊断的生物标志物主要分为两大类：体液标志物和影像标志物 5。

体液标志物

1. 脑脊液标志物

脑脊液（CSF）可直接反映脑组织的病理改变，与 AD 相关的核心脑脊液标记物包括 Aβ42、总 tau 蛋白（t-tau）和磷酸化的 tau 蛋白（p-tau）。其中，Aβ42 反映了皮层淀粉样蛋白沉积；t-tau 蛋白反映了神经变性的密度；p-tau 与神经元纤维缠结病理改变相关。这些核心 CSF 标记物有较高的诊断准确性，在 MCI 期的敏感度和特异性可达 85-90%；不仅可作为 AD 痴呆期的诊断标志物，还可用于预测 MCI 的转归。

此外，研究还发现了与 AD 进展相关的新型脑脊液标记物，主要包括 Aβ代谢通路相关分子和突触类标记物。Aβ代谢通路相关分子包括 Aβ42/Aβ40、APP 亚型（sAPPα, sAPP β）、BACE1、Aβ寡聚物和总 Aβ等。Aβ寡聚物是 Aβ的毒性聚集形式，最终引起突触功能失调。研究发现 AD 患者 CSF 中 Aβ寡聚物含量升高，但与对照组重叠部分较大。CSF 中可检测到的 Aβ寡聚物较少，利用 ELISA 定量 Aβ寡聚物难度较大，因此限制了其临床使用，需要进一步更敏感的检测手段。突触类标记物，如树突神经颗粒蛋白，主要参与长时程增强和记忆巩固。CSF 高浓度的神经颗粒蛋白能预测 MCI 向 AD 的转化，并与随访过程中快速记忆损伤相关。突触前蛋白 SNAP25 在疾病前期升高。这些突触类标记物可反映认知症状和治疗反应之间的关系。此外，研究还发现 CSF 中 D-丝氨酸水平增加可能也是早期 AD 诊断的标志物之一。

2. 外周血标记物

血液与 CSF 相比易于获取，侵袭性小，是临床试验的理想标本。目前已有多项研究开始联合应用外周血蛋白、脂质和代谢物等含量来区分 AD 患者和正常人群，如外周血细胞膜的 Aβ42 二聚体含量、可抑制 Aβ纤维化和解聚 Aβ纤维的血浆凝溶胶蛋白（GSN）和 GSN 主要降解酶 MMP3 等。此外，测量外周血的 CNS 特异性成分（如 tau 蛋白、Aβ含量）也是方法之一，但外周血中这些成分含量较低。目前关于外周成分是否能够真正代表中枢改变，仍存在一定质疑。

3. 尿液标志物

研究发现 AD 早期及 AD 患者尿液中 AD7c-NTP 蛋白含量增加，该蛋白与神经原纤维缠结相关，因此有可能成为 AD 早期诊断的生物标志物之一。

影像标志物

1. 淀粉样蛋白正电子发射断层显像（Amyloid PET）

淀粉样蛋白级联瀑布学说是目前 AD 发病机制的主流学说之一。Amyloid PET 可以提供淀粉样斑块在大脑的分布和含量，与尸检结果一致率高，可作为活体显示 Aβ病理改变的最直接的诊断标志物。目前临床常用的 Amyloid PET 成像的配体主要有：11C-PIB、florbetapir、florbetaben、flutemetamol 和 AZD4694。这些配体对于皮层淀粉样变性具有较高的准确性 6。研究发现家族性 AD 患者在无症状期未出现脑萎缩和脑代谢减低时，已出现了脑内淀粉样蛋白沉积，说明 Amyloid PET 有可能是最早出现的生物标志物。然而，脑淀粉样变性是 AD 诊断的必要非充分条件。非痴呆老年人长期 Amyloid PET 随访研究显示，认知正常的老年人可出现淀粉样蛋白沉积，且随年龄增长而逐渐增加。目前 PET 由于其价格昂贵、扫描设备等问题应用仍存在一定局限性。