基因药物系列（一）——小核酸药物
基因药物通常由含工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为DNA､RNA､基因改造的病毒､细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代､补偿､阻断､修正特定基因,以达到治疗和预防疾病的目的。基因药物是当今最前沿的药物开发领域之一，在治疗遗传病、癌症、糖尿病，预防传染病等方面正不断取得突破性进展，主要包括遗传病治疗病毒、溶瘤病毒、基因编辑药物、mRNA药物、小核酸药物等，本文将重点对小核酸药物进行介绍。
图：主要基因药物类型
一、小核酸药物发展历程
1978年，哈佛大学科学家Zamecnik等发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出了反义核酸（Antisense oligonucleotides，ASO）的概念。1998年第一款ASO药物获批，同年RNAi（RNA interference，RNA干扰）的作用机理被揭示。3年后，RNAi技术被《Science》杂志评为2001年十大科学进展之一。2006年卡内基研究所的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello因发现RNAi机制而获得诺贝尔医学或生理学奖。2018年FDA批准首个基于RNAi原理的siRNA药物。经历了40余年的发展，小核酸药物产业化的大幕正在缓缓拉开。
二、新药研发第三次浪潮
小核酸药物是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，其药物构成为核苷酸序列，药物机制为作用于mRNA，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的，是世界杯2022预选赛积分榜 创新的战略性前沿领域。
图：ASO作用原理
资料来源：公开资料整理
图：miRNA作用原理
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相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
三、国外企业小核酸药物研发概况
小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等。目前全球上市的小核酸药物共有14款，包括4款siRNA药物和9款ASO，1款核酸适配体，约80%的产品是2015年以后上市，绝大多数适应症为遗传病。Ionis、Alynlam、Sarepta是小核酸药物三巨头，拥有丰富的研发管线。
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Ionis是全球反义核酸药物研究和开发的领头羊，基于自身专有的配体共轭反义技术LICA，Ionis建立了丰富的首创药物和最佳药物的研发管线，包含超过三十多个在研品种，适应症覆盖心血管、代谢、神经、呼吸系统、眼科、癌症、传染病等领域。其药品Spinraza(Nusinersen)在包括美国、中国在内的全球多个国家获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩（SMA），治疗费用高达75万美元/年，2019年销售额达21亿美元，是全球销售额最高的小核酸药物。
图：Ionis产品研发管线
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Alynlam是全球RNAi药物的霸主，目前全球上市的4款RNAi药物全部由Alynlam及其合作伙伴开发。开发安全有效的递送系统是实现siRNA技术的关键，Aynlam在这一领域开发出脂质纳米粒子 (Lipid Nanoparticle，LNP)递送系统平台和ESC+ GalNAc-siRNA皮下给药递送平台，并于2011年启动了“Alnylam 5x15”战略计划，随着二代LNP平台和ESC+ GalNAc-siRNA平台技术的发展，Alnylam已经开发了一系列候选药物。据悉除了已获批的patisiran是采用二代LNP递送系统之外，其它候选产品均是采用ESC+ GalNAc-siRNA技术开发而成。可见，Alnylam已经将其研发重心转向皮下给药方式的GalNAc-siRNA缀合物。
图：Alynlam产品研发管线
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