CellHostMicrobe：研究发现克罗恩病相关细菌的致命弱点
在一项发表于《Cell Host & Microbe》杂志的研究中，威尔康奈尔医学院和纽约长老会的研究人员发现克罗恩病患者体内粘附性侵袭性大肠杆菌过多，这种细菌会促进肠道炎症。实验显示，这种细菌产生的代谢物与肠内壁的免疫系统细胞相互作用，引发炎症。在克罗恩病小鼠模型中，通过减少细菌的食物供给或消除过程中的关键酶可以减轻肠道炎症。研究人员在克罗恩病患者体内发现的这种“致命弱点”可能有助于对此难治之症进行更有针对性的治疗。
粘附性侵袭性大肠杆菌用来转化糖发酵的副产品在肠道生长。具体来说，粘附性侵袭性大肠杆菌使用1,2-丙二醇，这是一种被称为岩藻糖的糖分解的副产品，这种糖存在于肠壁中。当粘附性侵袭性大肠杆菌转化1,2-丙二醇时，它产生丙酸盐，研究表明丙酸盐与一种叫做单核吞噬细胞的免疫系统细胞相互作用，这种细胞也存在于肠道内壁，会引发一连串的炎症。
鉴于与共生大肠杆菌相比，粘附性侵袭性大肠杆菌中丙二醇脱水酶的表达增加，研究人员首先评估了丙二醇脱水酶基因丰度与罗恩病的相关性。胃肠病和肝病科医学副教授，威尔康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心Jill Roberts炎症性肠病中心主任，论文资深作者Randy Longman博士Longman博士和他的同事们，包括威尔康奈尔医学院的Ellen Scherl和Chun-Jun Guo博士，以及Sloan Kettering纪念馆的Gretchen Diehl博士和康奈尔大学伊萨卡校区的Kenneth Simpson博士，使用24名健康人和22名克罗恩病患者的宏基因组数据测定了丙二醇脱水酶的丰度。与健康对照组相比，患有克罗恩病的受试者的丙二醇脱水酶丰度明显更高，主要对应于大肠杆菌属。
为了使用来自克罗恩病患者的人源性粘附性侵袭性大肠杆菌测试丙二醇代谢途径对肠道炎症的贡献，研究人员通过基因工程改造粘附性侵袭性大肠杆菌，使其在这个过程中缺少一种称为丙二醇脱水酶的关键酶，变成了缺陷突变体。缺陷突变株的单克隆导致结肠固有层中免疫T细胞的数量和占比减少，炎症因子产生减少。
为了确定丙二醇脱水酶在T细胞依赖性结肠炎模型中对粘附性侵袭性大肠杆菌致病性的贡献，研究人员构建了结肠炎模型小鼠并将缺陷突变体定殖小鼠肠道，发现缺陷突变体定殖小鼠的体重减轻、存活率提高、组织学评分和粪便脂质沉积显著降低，表明缺陷突变体的细菌定殖足以恢复严重的结肠炎表型。
图1. 克罗恩病患者来源的粘附性侵袭性大肠杆菌以丙二醇脱水酶依赖的方式诱导肠道Th17细胞和炎症
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