通过新方法识别3种线粒体疾病的遗传根源

作者：张馨予

　　当线粒体（为细胞提供动力的微小细胞器）出现问题时，可能会导致各种令人困惑的症状，如生长不良、疲劳和虚弱、癫痫发作、发育和认知障碍以及视力问题。罪魁祸首可能是构成线粒体的1300种左右蛋白质中的任何一种缺陷，但科学家几乎不知道其中许多蛋白质的作用，因此很难识别有缺陷的蛋白质并治疗这种情况。

　　圣华盛顿大学医学院的研究人员Louis和威斯康星大学麦迪逊分校系统地分析了数十种功能未知的线粒体蛋白，其中许多蛋白质提出了功能。他们以这些数据为出发点，确定了三种线粒体疾病的遗传原因，并提出了另外20种进一步调查的可能性。5月25日在《自然》杂志上发表的发现表明，了解线粒体的数百种蛋白质如何协同工作来产生能量并履行细胞器的其他功能，可能是找到更好的诊断和治疗此类疾病的有希望的途径。

　　联合高级作家David J说，我们有一个线粒体的零件清单，但我们不知道许多零件是做什么的。Pagliarini博士，Hugo F.和Ina C.华盛顿大学Urbauer教授和BJC研究员。“这类似于你的车出了问题，你把它带到了机械师那里，打开引擎盖时他们说，‘我们以前从未见过一半的零件。’他们不知道如何修复它。这项研究试图尽可能多地定义这些线粒体部分的功能，以便我们更好地了解当它们不起作用时会发生什么，并最终有更好的机会设计治疗方法来纠正这些问题。”

　　线粒体疾病是一组罕见的遗传疾病，每4300人中就有1人受到影响。由于线粒体为几乎所有细胞提供能量，线粒体有缺陷的人可能在身体的任何部位出现症状，尽管这些症状往往在需要最多能量的组织中最明显，如心脏、大脑和肌肉。

　　为了更好地了解线粒体是如何工作的，Pagliarini与同事合作，包括联合高级作家Joshua J。Coon博士，华盛顿大学麦迪逊分校生物分子化学和化学教授，莫格里奇研究所的研究员；以及共同第一作者Jarred W。Pagliarini实验室前专职科学家Rensvold博士和Coon实验室的专职科学家Evgenia Shishkova博士，以确定尽可能多的线粒体蛋白的功能。

　　研究人员使用CRISPR-Cas9技术从人类细胞系中去除单个基因。该过程创建了一组相关的细胞系，每个细胞系都来自相同的原始细胞系，但删除了单个基因。缺失的基因编码为50个功能未知的线粒体蛋白和66个具有已知功能的线粒体蛋白。

　　然后，他们检查了每个细胞系，以获取每个缺失基因通常在保持线粒体正常运行方面的作用的线索。研究人员监测了细胞的生长速度，并量化了每个细胞系的8,433种蛋白质、3,563种脂质和218种代谢物的水平。他们使用这些数据构建了MITOMICS（线粒体孤儿蛋白质多组学CRISPR屏幕）应用程序，为该应用程序配备了分析和识别特定蛋白质丢失时摇摇欲坠的生物过程的工具。

　　在验证了已知功能线粒体蛋白的方法后，研究人员提出了许多功能未知的线粒体蛋白可能产生的生物学作用。通过进一步调查，他们能够将三种蛋白质与三种单独的线粒体疾病联系起来。

　　Coon说，看到我们的质谱技术平台如何生成如此规模的数据，但更重要的是，可以直接帮助我们了解人类疾病的数据，这非常令人兴奋。

　　一种情况是由主要能量产生途径的缺陷引起的多系统性疾病。合著者Robert Taylor，博士，DSc，英国泰恩河畔纽卡斯尔纽卡斯尔大学线粒体病理学教授，他确认了一名患者有明显的疾病迹象，但通常的可疑基因没有突变。研究人员在通路中发现了一个新基因，并表明患者在其中携带突变。

　　另外，Pagliarini及其同事注意到，破坏一个基因RAB5IF消除了由不同基因TMCO1编码的蛋白质，该基因与脑筋膜胸发育不良有关。这种情况的特点是独特的面部特征和严重的智力残疾。研究人员与土耳其安卡拉哈塞特佩大学人类遗传学教授Nurten Akarsu博士合作，表明RAB5IF的突变导致一个土耳其家庭的一例脑筋膜胸发育不良和两例唇裂。

　　第三种基因在中断时会导致糖储存问题，导致致命的自发性炎症综合征。有关该综合征的数据于去年发表在新加坡科学、技术和研究机构A*STAR博士Bruno Reversade博士的一篇论文中。

　　细胞生物学和生理学、生物化学和分子生物物理学以及遗传学教授Pagliarini说，我们主要关注这三种情况，但我们发现了将大约20种其他蛋白质与生物途径或过程联系起来的数据。我们不能在一篇论文中追捕20个故事，但我们做出了假设，并把它们放在那里供我们和其他人测试。

　　为了帮助科学发现，Pagliarini、Coon及其同事向公众提供了MITOMICS应用程序。他们内置了几个用户友好的分析工具，因此任何人都可以通过单击来查找模式并创建绘图。所有数据都可以下载进行更高级的分析。