肿瘤微环境如何发高分？这篇另辟蹊径的炎症+

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

肿瘤微环境如何发高分？这篇另辟蹊径的炎症+Treg 10分文章你不得不看！

2022-03-11 09:28 来源: 小张聊科研

原标题：肿瘤微环境如何发高分？这篇另辟蹊径的炎症+Treg 10分文章你不得不看！

撰写：肥硕来源：小张聊科研平台的“科研讲坛”公众号，微信公众号搜索“科研讲坛”即可关注/扫描关注见文末

调节性T细胞（Treg）维持免疫稳态，环境驱动对Treg细胞向效应Treg（eTreg）分化至关重要。然而，炎症环境中人Treg细胞的功能特征尚不清楚。来自荷兰乌得勒支大学Femke van Wijk教授课题组的研究首次发现，炎症环境在表观遗传水平通过增强子上调特异性eTreg基因的表达，并鉴定出VDR参与Treg细胞分化且存在正反馈效应。此外，炎症环境中Treg细胞与肿瘤浸润性Treg细胞有诸多相似表型。相关研究结果于2021年5月发表在Nature Communications（IF: 14.919）上。

一、背景介绍

越来越多来自小鼠模型的证据表明，特定的环境，如炎症或非淋巴组织，可以诱导Treg细胞进一步分化/适应为特殊激活的Treg细胞亚群（eTreg）。eTreg细胞的特征似乎是维持FOXP3的表达，与其功能相关的一些分子的表达增加，如ICOS、CTLA4和TIGIT，以及对局部环境的适应。

在小鼠中，eTreg细胞已被证明在特定的炎症环境中至关重要。炎症信号可以诱导典型的Th细胞转录因子如T-bet的稳定上调，使Treg细胞迁移到炎症部位。此外，T-bet和Foxp3的共同表达对于预防严重的Th1自身免疫至关重要。为了利用Treg细胞治疗人类疾病，迫切需要解释炎症环境中人eTreg细胞的编程。

在人类中，也有证据表明环境诱导了人eTreg细胞的适应，包括肿瘤浸润性Treg细胞。炎症环境中，人eTreg细胞编程的多样性和稳定性是否受到表观遗传调控，仍待解决。

文章思路图

二、结果解析

1、Treg细胞的核心特征在关节炎症中增强【差异基因分析】

为了研究人Treg细胞在炎症环境的表达谱差异，作者从青少年特发性关节炎（JIA）患者的滑膜渗出液、外周血以及健康儿童或成人的外周血中分离出Treg细胞和non-Treg细胞。RNA-seq+主成分分析（PCA）示，滑液来源Treg（SF Treg）与外周来源Treg（PB Treg）明显分群（Figure 1a）。体外抑制实验示，SF Treg可抑制PBMC的增殖（Figure 1b）。GSEA示，相较于SF non-Treg细胞，SF Treg细胞特异性富集Treg细胞特征性基因如，Foxp3，CTLA-4，TIGIT（Figure 1c-d）。PCR示，SF non-Treg细胞略微上调Foxp3，CTLA-4，TIGIT的表达，这是T细胞活化的标志（Figure 1d），并得到了流式细胞在蛋白水平的验证（Figure 1e）。

综上，炎症环境上调了Treg细胞效应功能相关基因的表达，增强了Treg细胞的功能。

图1

2、炎症来源的Treg细胞具有特征性效应谱【分化方向鉴定】

对SF JIA Treg和PB child Treg配对比较示，Treg细胞核心标志物如，Foxp3和CTLA-4以及Treg细胞分化标志物如，PRDM1， ICOS，BATF和BACH2的表达存在显著差异（Figure 2a）。分层聚类分析eTreg细胞分化相关标志物示，Treg核心基因如CTLA4，FOXP3等在所有Treg细胞群中表达上调（Figure 2b，Box1）。且Treg细胞特异性表达GMZB，ICOS和IL10（Figure 2b，Box2）。其中，一些基因如，CD40LG，BACH2等在SF Treg中显著低表达（Figure 2b，Box2-3）。此外，Box2与Box3之间的差异表达基因与eTreg细胞谱相关，并得到了流式细胞在蛋白水平的验证（Figure 2c）。GSEA还在SF Treg细胞中富集到在eTreg细胞中显著差异表达的基因（Figure 2d）。

综上，自身免疫环境诱导人Treg细胞向eTreg细胞特征分化。

图2

3、SF Treg细胞适应干扰素富集的环境【特征基因鉴定】