肠血清素：肥胖与肝脂肪变性

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

向无菌（GF）小鼠肠道植入肥胖小鼠的微生物可导致GF小鼠肥胖和糖耐不良[1][2]，这可能归因于肠壁细胞可将微生物信号传递给宿主。

全身血清素的90%由肠壁的肠嗜铬细胞（EC）[3]产生，EC通过传递血清素来调节肠道神经系统。肠道微生物通过分泌短链脂肪酸和次级胆汁酸向EC发送信号，EC通过色氨酸羟化酶1（TPH1）合成血清素[4]。因此，缺乏TPH1会导致血清素合成减少。

LP533401是一种TPH1抑制剂，文献[5]中，TPH1正常和TPH1缺陷小鼠被置于抗生素环境或无抗生素环境，并喂养添加或不添加LP533401的饲料。结果显示28天后，抗生素环境下的小鼠或TPH1缺陷小鼠具有更好的空腹血糖和糖耐量；无抗生素环境下的老鼠在LP533401的作用下也显示更好的糖耐量。这表明肠道微生物可通过促进血清素合成破坏葡萄糖稳态。

文献[6]研究了14名肥胖者（BMI：44）和10名健康受试者（BMI：24）的指标，结果显示肥胖组的血浆血清素浓度高于对照组，且与BMI正相关；十二指肠内葡萄糖输注期间肥胖组的血清素升高幅度更大、糖耐量更低、EC密度更高，十二指肠的TPH1表达更高。这可能表明肠道血清素的增加是肥胖与血糖异常的驱动因素。

肥胖者血清素更高

文献[7]显示，与对照组相比，TPH1缺陷小鼠可避免高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝病，这可能归因于血清素对肾上腺素介导的棕色脂肪UCP1产热的抑制作用。

PCPA是一种TPH1抑制剂，可抑制血清素的产生。文献[8]显示，尽管摄入更多卡路里，采用PCPA处理过的老鼠避免了高脂饮食诱导的体重增加和糖耐量异常，且内脏脂肪显著低于对照组。这表明抑制血清素可避免高脂饮食诱导的肥胖和糖耐量异常。

尽管摄入更多卡路里，缺乏血清素的老鼠体重更低、糖耐量更高

PCPA可穿越血脑屏障（BBB），并可通过抑制大脑血清素的产生来增加食欲[9]，而LP533401无法穿越BBB。文献[10]显示对小鼠进行PCPA和LP533401处理均阻止了高脂饮食诱导的肝脂肪变性，且PCPA组的效果相对更好。这表明抑制血清素可避免高脂饮食诱导的肝脂肪变性。

HTR2A是一种血清素受体。HTR2A拮抗剂14a可有效抑制高脂饮食诱导的小鼠肝脏变重和肝脂肪变性[11]；抑制肠道血清素合成可通过减少肝HTR2A信号来改善肝脂肪变性：

肠道特异性TPH1基因敲除小鼠和肝特异性HTR2A剔除小鼠对高脂饮食引起的肝脂肪变性有抵抗力，而不会影响全身能量稳态。此外，选择性HTR2A拮抗剂治疗可预防高脂饮食诱发的肝脂肪变性。因此，肠TPH1-肝HTR2A轴有望成为改善非酒精性脂肪肝的靶点[12]。