《自然·医学》：出人意料！科学家发现，癌症患

作者：张馨予

　　在临床实践中，临床医生通常针对特定的癌种，选择特定的基因组合作为panel来进行基因检测，从而为患者寻找可行的治疗方案。

　　但现在，精准治疗登上舞台，更多的新药正在诞生，他们的靶点基因更为罕见，目标获益群体更为小众。因此，有理由相信：目前使用的这些癌症特定的小panel检测，会让患者失去从新药物和新研究成果中获益的机会。

　　但在临床中广泛推广更为全面的基因检测，包括大panel检测，全外显子测序，甚至全基因组测序（WGS），经济代价大。此外，由于现有的研究结论并不一致，临床医生也不知道治疗期间是否需要重复测序。

　　例如，有研究表明，与原发灶相比，转移灶基因组的异质性相对较低[1]。也有研究指出，系统治疗会刺激肿瘤基因组变化[2,3]。

　　日前，荷兰癌症研究所的Emile E. Voest教授团队，在《自然·医学》上发表重要研究成果，探讨了癌症基因组在治疗中的演变情况[4]。

　　文章认为，在转移性肿瘤的系统治疗中，治疗相关标记基因基本保持稳定，一次WGS足以为治疗提供充足可靠的信息。因此，在精准治疗时代，可以展望更精细复杂的基因检测技术在临床大展身手。

论文首页截图

　　Voest团队分析了481份转移瘤样本的全基因组数据，这些样本来自231个成年患者，瘤种分布与欧洲及北美实体瘤的发病率基本一致。

　　他们将这些数据整合成250对“配对样本”（Biopsy pairs），每对样本都是同一患者肿瘤转移前后分别获取的肿瘤组织。配对样本取样间隔的中位数是6.4个月（范围：0.6-33.3个月）。

　　配对样本分布情况

　　Voest团队首先量化了配对样本基因组的变化。

　　总的来看，转移性肿瘤组织突变数量在两次活检间隔期内显著增加，但净增长中位数相对适中（0.35个突变/Mb）。其他观测指标，如因体细胞拷贝数改变（SCNA）而变化的基因比例、全基因组结构变异(SVs)的数量，以及每Mb中微卫星区域的缺失突变情况，都在两次活检间期内有所增加。

　　突变数量在两次活检间隔期内显著增加

　　接下来，Voest团队评估了在这些样本中，体细胞驱动基因的演变情况。在本研究中，他们将微卫星不稳定（MSI）也定义为一种驱动基因的变化形式。

　　他们在481份样本中共检测出2491个驱动基因，包括122个原癌基因，和155个抑癌基因；有466个（97%）样本检测出至少1个驱动基因突变。在配对样本的对比中，平均驱动基因的个数是一致的(P=0.33)，各样本的中位驱动基因为5个。

　　常见驱动基因

　　配对样本中平均共享的驱动基因数为4个。在首次活检中检出的1318个驱动基因中，1132个（86%）同样在二次活检中检出。在二次活检检出的1325个驱动基因中，193个（15%）在首次活检中未出现。

　　Voest团队分析了5个发病率最高的癌肿，与整体相比，这些常见癌种配对样本中驱动基因率没有显著差异。但他们观察到，配对样本取样病灶不同、更长的活检间隔时间，是两个增加配对样本驱动基因改变率的因素。

　　驱动基因变化情况

　　Voest团队随后分析了配对样本中可操作肿瘤基因（actionable cancer genome）的变化情况。可操作肿瘤基因在文中被定义为能够影响临床决策的标记基因，包括已经写入指南的决定标准治疗（SOC）的标记基因，和处于研究阶段的基因，即待研究标记基因。

　　通过搜索OncoKB[5]、CGI[6]、CIViC[7] 和 iClusion四个临床数据库，定位各个癌种中能影响SOC的标记基因。

　　在481个样本中，有111个（23%）发现了至少1个SOC标记基因，其中71个样本含（15%）药物敏感标记基因（例如非小细胞肺癌中EGFR热点突变），37个（8%）含耐药标记基因（例如结直肠癌中的KRAS热点突变），另有3个（0.6%）样本同时含有敏感标记基因和耐药标记基因。

　　此外，Voest团队也聚焦待研究标记基因，主要关注与药敏相关的靶点，因为这些靶点能帮助病人参与临床试验。共346个（72%）样本发现了待研究药敏相关标记基因。