从遗传易感基因，看造血干细胞移植治疗预后！

作者：张馨予

　　血液或免疫系统疾病相关的遗传易感基因是如何影响恶性血液病异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）结果的？听吴彤教授和李智慧教授精彩解读！

　　一些与血液或免疫系统疾病相关的基因变异可能会对Allo-HSCT的结果产生影响。2020年12月6日，第62届美国血液学会年会（ASH 2020）召开期间，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院吴彤主任团队李智慧医生口头汇报了团队探讨血液肿瘤患者具有的遗传和获得性血液或免疫系统疾病相关的基因变异对Allo-HSCT结果的影响。医学界血液频道特邀吴彤主任和李智慧医生分享该研究的精彩内容！

　　12月7日22:00，与吴彤教授一起探讨更多学术内容！

　　医学界：您团队针对血液或免疫系统疾病相关的基因变异对血液肿瘤患者Allo-HSCT结果影响的临床研究数据即将在12月6日的ASH上展示。您可否简单介绍下该研究的主要内容？

　　患者的遗传易感基因变异对Allo-HSCT的影响

　　吴彤教授：目前，Allo-HSCT已经是血液科的常规治疗方法，它可以使很多疾病得到治愈，但移植之后，可能会出现一些合并症，主要包括移植物抗宿主病（GVHD）、感染、复发等。采用同样的移植方案，为什么不同患者发生合并症的几率及严重程度差异那么大呢？我们想探究这其中的原因，究竟哪些因素会影响Allo-HSCT合并症的发生。移植前将患者及其父母、可能成为供者的兄弟姐妹或子女的血样进行基因测序及家系分析，结果发现患者具有的某些免疫缺陷相关的基因变异显著增加了移植后的复发风险。患者具有家族性噬血（HLH）基因和/或范可尼贫血（FA）基因变异明显增加了急性GVHD（aGVHD）和感染的风险。某些肿瘤细胞的基因变异也是移植后复发的高危因素。

　　研究方法

　　李智慧教授：血液系统肿瘤的发生与遗传易感性和外界环境密切相关。目前越来越多地认识到遗传易感基因在恶性血液病的发生发展中都起着重要的作用。2016年WHO年已将髓系肿瘤的胚系易感性纳入对髓系肿瘤和急性白血病分类中。因此，我们研究的目的在于探讨血液肿瘤患者携带的血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因与Allo-HSCT的主要并发症，如感染、GVHD以及复发是否具有相关性。

　　吴彤教授：该研究的临床意义在于发现哪些遗传易感基因的变异容易导致Allo-HSCT合并症的发生，通过患者遗传易感基因的变异情况预判容易出现的合并症种类，并据此制定或调整患者的移植方案，以尽量规避移植后合并症的发生，从而提高Allo-HSCT的安全性及无病生存率。

　　研究设计

　　李智慧教授：研究发现164例患者共携带191种免疫缺陷相关的遗传易感基因（平均每个患者携带3.5个基因变异；范围0-10）。有26个免疫缺陷相关的遗传易感基因变异出现频率超过6次：TYK2，IFIH1，CFTR，LRBA，IL7R，POLE，RNF31，NLRP12，TTC7A，ATM，CARD14，CHD7，NOD2，TNFRSF13B，BLB，CFB，EPG5，C8A，C8B，CFH，IRF，MSH6，NCF2，NFAT5，PMS2和ST1M1。这些基因的功能包括补体缺陷、固有/先天免疫缺陷、联合免疫缺陷、抗体缺陷、细胞及体液免疫缺陷、先天性吞噬细胞数量或功能缺陷、自身免疫性疾病及免疫失调。

　　李智慧教授：在26个免疫缺陷相关的遗传易感基因中，IFIH1和IL10RB基因变异是移植后复发的不良预后因素（P=0.006，P=0.007）。

从遗传易感基因，看造血干细胞移植治疗预后！

　　IFIH1和IL10RB基因变异是移植后复发的不良预后因素

　　与没有HLH、FA相关基因变异的患者相比，具有HLH和/或FA相关基因变异的患者aGVHD和/或感染的发生率显著增高（p=0.019）。

　　在164例患者中发现153种肿瘤基因变异（平均每个患者携带1.93个基因变异；范围0-15）。其中17种肿瘤基因变异出现频率超过4次：TP53，PTPN11，KIT，FLT3，NRAS，NUDT15，STK11，CREBBP，NPM1，DNAH9，DNMT3A，IDH2，HEK2，KRAS，KMT2C，NOTCH1和NR3C1。这些突变涉及的通路有TCA循环、DNA甲基化、ATP酶活性、Notch信号、代谢调节、表观遗传、信号通路、细胞周期。其中TP53，KRAS和NUDT15基因变异是Allo-HSCT后复发的不良因素（P=0.000025，P=0.0082，P=0.000018）。