“基因书写”能破CRISPR局限？这家新锐或将改写

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　从 1963 年美国分子生物学家、诺贝尔生理学/医学奖获得者 Joshua Lederberg 第一次提出 “基因交换” 和“基因优化”概念开始，科学界和医学界对通过改变基因来治疗疾病的研究越来越深入。经过长达五十多年的研究，基因治疗已经从实验室研究走向了临床应用，以 CRISPR 技术为基础的“三巨头” CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics 也应运而生，分别开始了治疗疾病的探索之路。

　　最近，一个叫做 Tessera Therapeutics（以下简称“Tessera”）的公司和其研发的 Gene Writing（以下简称“基因书写”）技术引起了生辉的注意。与 CRISPR 技术改变少量碱基或切断 DNA 双链不同，基因书写技术可在不切断 DNA 双链的情况下将长段 DNA 序列精准插入基因组中，可改变基因的范围更广。

　　图 | Tessera Therapeutics 正在开发一种新的基因编辑器，能够精确地插入长段 DNA ーー这是 CRISPR 做不到的（来源：Tessera Therapeutics 官网）

　　Tessera 公司由著名生物医疗风投机构 Flagship Pioneering 于 2018 年创立。今年 7 月，该公司退出了 “隐身模式”，宣布获得 5000 万美元初始融资，正式走进大众视野。在宣布“出道” 之时，外媒形容 Tessera 所研发的 Gene Writing 技术“能做很多 CRISPR 能做的事情，也能做 CRISPR 做不到的事，比如精准地插入长段 DNA。”

　　Flagship Pioneering 高级顾问 Jason Pontin 对生辉说：“Tessera 的 Gene Writing 技术平台，代表了现有基因编辑技术（包括 Jenifer Doudna 和张锋的 CRISPR 技术，以及哈佛大学的 David Liu 的先导编辑）的根本性进步，Gene Writing 技术让研究人员可以将整个基因片段‘写’到基因组中，而不是剪断 DNA 双链或是编辑 DNA 的单个碱基。”

　　生辉联系到了 Tessera 公司，并进行了专访。

　　超级团队

　　Tessera 的 CEO、联合创始人兼董事 Geoffrey von Maltzahn 博士是 Flagship Pioneering 的 GP（General Partner），是麻省理工学院生物医学工程和医学物理学博士出身。此前，他和其他科学家创立了多家生物技术公司，包括细胞治疗初创公司 Sana Biotechnology、微生物农作物初创公司 Indigo Agriculture、微生物代谢疗法新锐 Kaleido Biosciences、AI 生物技术公司 Generate Biomedicines 等。他本人拥有超过 200 项专利及应用。

“基因书写”能破CRISPR局限？这家新锐或将改写

　　图 |Tessera Therapeutics CEO、联合创始人兼董事 Geoffrey von Maltzahn（来源：Tessera Therapeutics 官网）

　　该公司还有强大的“科学顾问团”。其科学顾问委员会主席是 Moderna 的首席科学官 Melissa Moore，委员会成员包括：美国哈佛大学合成生物学先驱 George Church、意大利基因治疗领域专家 Luigi Naldini、加州大学伯克利分校的化学和生物分子工程学教授 David Schaffer 等，多位在基因疗法和基因编辑领域有几十年研究经验的学者。

　　再来看看 Tessera 的管理团队：其首席创新官 Jacob Rubens 不仅是 Flagship Pioneering 的合伙人，还是 Sana Biotechnology 公司联合创始人。其副总裁 Cecilia 从事基因编辑、细胞工程和 DNA 损伤领域研究 20 多年，是张锋所创办的 Editas Medicine 公司最早雇佣的科学家之一。

　　“在过去的二十年中，遗传医学取得了长足进步。尽管对许多以前无法治愈的疾病具有治疗前景，但现有基因治疗和基因编辑技术还具有明显的缺陷，为患者提供的价值有限。” Geoffrey von Maltzahn 博士说。“所以在过去两年中我们一直致力于开发一种新的技术——Gene Writing，旨在为科学家和医生提供可将长段或短段 DNA 序列精准插入体细胞基因组的工具，从而从源头上治愈疾病。”

　　什么是“基因书写”

　　Geoffrey von Maltzahn 博士向生辉介绍了基因书写技术的原理：“Gene Writing 技术的灵感来自于可移动遗传元件（mobile genetic elements，MGE），它是进化论中最伟大的基因组‘架构师’。自从 20 世纪 50 年代 Barbara McClintock 在玉米上发现第一个可移动遗传元件开始，人们就知道它在生物学中扮演着重要的角色。”

　　可移动遗传元件是指一类能在基因组内移动的 DNA，包括：转座子、噬菌体元件等。其中，转座子是 Tessera 的主要研究对象之一。一段 DNA 序列从原位上单独复制或断裂下来，环化后插入另一位点，并对其后的基因起调控作用，此过程称为转座。这段 DNA 序列则被称为转座子或跳跃基因。目前 Tessera 公司的科学家已经确定了大约 6000 个逆转录转座子（Tessera 称之为基于 RNA 的基因书写）和 2000 个具有潜力的转座子（基于 DNA 的基因书写）。