功能多肽在肿瘤治疗中的应用及研究进展

作者：杨超月

... 自然界中，多肽是天然蛋白的功能性片段，通常是在研究者们通过分子生物学技术分析天然蛋白时发现的.这些功能性片段虽然体积小，结构简单，但是在某些情况下具有能够与蛋白质相媲美的生物活性.多肽是由各种氨基酸通过酰胺键相连组成的，具有特殊生理功能的活性物质.通常情况下，多肽是长度小于或等于50个氨基酸的短链.尽管存在各种各样的氨基酸，但生物体中天然存在的初级氨基酸只有20种[1, 2].所有的氨基酸都有相似的结构和不同的侧基.侧基的差异决定了多肽结构与功能的多样性.因此，具有不同侧基的氨基酸通过排列组合能产生多种功能型多肽，它能够在细胞水平上调控人体的多种生理功能[3]. ...

... 整合素是细胞表面受体的主要家族，对细胞和细胞外基质的粘附起介导作用.整合素在多种肿瘤表面和新生血管内皮细胞中有高表达，对肿瘤血管生成起着重要作用，其中αvβ3的作用尤为重要.αvβ3参与肿瘤的血管生成，侵袭转移，炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程.因此，整合素αvβ3成为许多抗肿瘤药物的靶点.含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽(Arg-Gly-Asp，RGD)可为整合素αvβ3受体识别，因此这一类多肽常被用来靶向整合素受体，被称为肿瘤靶向肽，被广泛地应用到肿瘤的靶向上[6, 7].表1列举了几种能够被整合素特异性识别的多肽序列[1, 8].需要指出的是，以αvβ3为代表的整合素在正常细胞中也有少量表达，这在一定程度上会削弱靶向肽本身的靶向性. ...

... 谷胱甘肽(glutathione，GSH)是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，存在于几乎身体的每一个细胞.谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫功能，并具有抗氧化作用.肿瘤组织内严重缺氧的现象同时也导致了肿瘤细胞内GSH的浓度比正常细胞高出4–7倍，同时GSH在人类血浆中的浓度很低，这为还原敏感的前药释放提供了适宜的环境.一般肿瘤细胞内谷胱甘肽浓度处于1–10 mmol∙L−1水平，而细胞外的浓度仅为20–40 µmol∙L−1 [1].双硫键(―S―S―)能够被细胞内还原性物质GSH通过巯基-二硫键交换反应切断，从而控制细胞内药物释放.Chen等[23]用双硫键将穿膜肽(CR8C)和凋亡肽(C-KLA(TPP))交联，得到了一种具有双重功能的聚多肽xPolyR8-KLA(TPP).这种聚多肽由于具有细胞穿膜能力和基因压缩能力，能同时将细胞凋亡肽C-KLA(TPP)和肿瘤抑制基因p53运载进细胞.当xPolyR8-KLA(TPP)/p53进入细胞后，在细胞质的还原环境下，双硫键会断并导致C-KLA(TPP)和p53释放出来.并通过C-KLA(TPP)和p53分别调控细胞的凋亡通路，诱导更多的细胞凋亡. ...

2018

... 多肽具有功能多样化和生物体内响应性高等优点，已被广泛用于构建刺激响应型肿瘤治疗体系.这种以刺激响应型多肽为基础构建的药物传递体系，能够在到达肿瘤以前保持药物的零释放.而当药物传递系统靶向到达肿瘤组织后，在肿瘤组织特殊微环境，如肿瘤特异性表达酶的刺激、pH刺激和氧化还原刺激等，实现药物的精准靶向，同时释放出各种诊疗信号.这种具有特异性刺激响应型的载体可以最大程度地提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用[2].下面简要介绍不同刺激响应型多肽在抗肿瘤方面的研究进展. ...

... 酶是一种具有高度选择性的生物催化剂，对其底物具有高度特异性和高效催化效能.它在细胞通路和多种疾病进程中起重要作用，酶的表达水平通常和相关病变紧密相关.鉴于此，酶响应型药物传递系统备受研究者的关注.多肽是生物体内和各种细胞通路有关的生物活性物质，特定的多肽序列可以被特异性的蛋白酶水解，为构建酶响应性多肽载体提供了可能性[2]. ...

2018

2007

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