【一起读综述】阿尔茨海默病中的线粒体自噬

作者：杨超月

线粒体是维持细胞内环境稳定的重要细胞器。线粒体功能障碍是导致阿尔茨海默病（AD）的核心因素之一。研究报道AD中线粒体自噬受损（通过自噬途径选择性降解功能缺陷线粒体受损导致功能缺陷线粒体在体内堆积的过程）。近日《Molecular Psychiatry》期刊发表了题为 “Mitophagy in Alzheimer’s disease: Molecular defects and therapeutic approaches” 的综述系统总结了AD来源的体液、细胞以及脑组织线粒体自噬分子功能障碍的最新发现和进展。作者讨论了使用AD细胞和动物模型的揭示AD相关蛋白（Tau、Aβ、App衍生片段和APOE）对线粒体自噬缺陷的影响。考虑到线粒体自噬受损在AD中的重要作用，作者进一步阐述了各种诱导AD中线粒体自噬的策略，以及这些潜在的策略在临床试验中的积极作用。

前言

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的与年龄相关的不可逆的神经退行性疾病，其主要的病理学特征有两个：细胞外Aβ积聚形成的淀粉样斑块，细胞内Tau蛋白（pTau）的过度磷酸化，形成细胞内的神经纤维缠结（NFT）。主要临床症状是的认知和记忆能力下降，环境和遗传因素是其主要的致病原因。载脂蛋白（APOE）是散发性AD（sAD）主要遗传因素。家族性AD（FAD）与淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因的单基因突变有关，后两种基因编码γ-分泌酶复合体的催化核心。AD相关突变的发现促使淀粉样变性级联假说的形成（图1），明确了Aβ产生增加和清除障碍是AD发生的主要触发因素。

图1. APP的淀粉样和非淀粉样加工过程

线粒体是存在于除红细胞外的所有人类细胞中的可自我复制细胞器。线粒体通过位于其外膜（OMM）上的转运蛋白和通道，确保钙离子、代谢物和脂质与胞质中的其它细胞器进行交换。同时OMM也是感知线粒体依赖性细胞死亡的精细调节事件的位点，同时也感知它们的特定降解、动态融合、裂变和移动性。线粒体通过五种酶复合物和两种移动电子载体在线粒体内膜（IMM）中发生的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生三磷酸腺苷（ATP），为细胞提供大部分能量。线粒体基质包含线粒体基因组（mitDNA是线粒体DNA），是三羧酸循环的发生为部位，其功能与OXPHOS反应密切相关，并确保产生与大分子生物合成有关的几种重要代谢物，如核苷酸、脂质和蛋白质。除了提供能量和代谢物之外，线粒体还产生活性氧（ROSmit），作为包括细胞死亡、增殖、分化和免疫在内的大量细胞事件的病理生理传感器。线粒体的生理内稳态是在有功能线粒体的生物发生和功能障碍或多余线粒体的自噬降解之间的一种动态平衡，这一过程被称为线粒体自噬（图2A）。在这一清除途径中，不健康的线粒体被双层膜（吞噬体）吞噬，然后与溶酶体融合形成线粒体吞噬体。在这种结构中，溶酶体水解酶将线粒体消化成可回收的小的成分（图2A）。研究已经确定了两种主要类型的线粒体自噬：PINK1/Parkin依赖性和非依赖性自噬（图2A）。

神经元对能量的需求很高，它们的稳态高度依赖于正常线粒体和线粒体自噬。神经元具有溶酶体降解主要位于胞体的特异性，因此需要将远端受损的线粒体//线粒体自噬体通过特定的方式逆行运输回胞体进行降解。轴突线粒体质量控制也可能以Parkin依赖或不依赖的方式发生，从而提供针对压力条件或早期神经退行性疾病阶段的快速神经保护。

线粒体损伤发生在与AD相关的病理出现之前，因此可能是AD的“危险因素”。对家族性AD的动物和细胞模型以及sAD患者大脑中的结果进行检查，得出这样的假设：线粒体自噬受损是该疾病的一个重要方面，它可能存在于Aβ和Tau的上游和下游，形成恶性循环，最终导致突触功能障碍和认知功能缺陷。

本文就线粒体自噬在AD患者以及各种体外和体内AD模型的研究现状作一综述。本文提供了与AD病理密切相关的因素包括Tau、APOE4、早老素1（PS1）、APP衍生片段（Aβ和APPC末端片段：APP-CTF）对线粒体自噬过程的影响（图2B）。本文还描述了旨在通过线粒体自噬促进去除过多功能失调的线粒体的不同策略（遗传、药理学和生活方式），并强调它们对与AD相关的各种组织学、生化及行为和认知的有益影响。

【一起读综述】阿尔茨海默病中的线粒体自噬

图2. 线粒体自噬过程以及Tau，Aβ，APP-CTFs和APOE对该过程的影响

1. AD患者脑内线粒体自噬受损