【一起读综述】神经退行疾病中的蛋白聚集体是

作者：张馨予

【一起读综述】神经退行疾病中的蛋白聚集体是如何逃脱蛋白质量控制的？

2022-07-26 16:30 来源: 月月去旅行

原标题：【一起读综述】神经退行疾病中的蛋白聚集体是如何逃脱蛋白质量控制的？

导读：

蛋白质聚集体是神经退行性疾病的重要特征之一。在正常情况下， 蛋白质质量控制(PQC)系统会防止蛋白质错误折叠和聚集。然而，在神经退行性疾病中蛋白质不知如何逃脱了这种控制。近期Margreet B Koopman等对PQC在蛋白质聚集和神经退行性疾病中的作用进行了回顾并在《 Trends in neurosciences》上发表了题为 “How do protein aggregates escape quality control in neurodegeneration?”的综述文章。作者主要对聚集在阿尔茨海默病(AD)和其它tau蛋白疾病中的Tau蛋白进行了论述，并考察了淀粉样原纤维结构研究的最新进展以及通过相分离形成原纤维的过程。这些为人们理解PQC在蛋白质聚集疾病中的作用提供了新的启示。

【一起读综述】神经退行疾病中的蛋白聚集体是

蛋白质聚集是神经退行性疾病中的重要特征

异常折叠蛋白的积累会导致毒性和神经元死亡，是神经退行性疾病的特征之一。因此，PQC对维持神经元健康至关重要。大多数蛋白质的功能依赖于它们的氨基酸序列决定的原生结构状态：疏水的氨基酸被埋在蛋白质的疏水核心内，而极性亲水残基则面向细胞内的水环境。蛋白质除了根据本身氨基酸序列折叠为天然原生状态外，还可以以低自由能方式形成非天然折叠中间体，这可能导致蛋白质聚集体的形成（图1）。

固有无序蛋白质（IDPs）是一类特殊的没有明确3D结构的亚结构蛋白质。这些蛋白质在未折叠时具有活性，并可以在广泛的构象范围内进行构象改变，这使得它们能够参与众多调控和信号传递过程。然而，IDPs这些极易发生的构象变化也使它们更容易受到环境变化的影响。由于IDPs的疏水延展链没有埋在蛋白质核心内，因此它们更容易产生异常构象并聚集成淀粉样纤维（图1）。IDPs的疏水残基含量较少致使他们不可能采用球状的折叠结构。纤丝结构允许将少量疏水侧链聚集在一个二维层中。这些纤丝结构中相同的疏水侧链层或亲水侧链层能够上下相互作用堆叠在一起形成蛋白聚集体。这也解释了为什么原本可溶的IDPs经常存在于蛋白质原纤维中。

淀粉样蛋白纤维是几种神经退行性疾病的重要病理特征，包括AD、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)。有趣的是，在这些疾病中聚集的蛋白质通常属于IDPs，如Tau蛋白、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白(Htt)。在这些疾病中PQC系统似乎功能丧失致使蛋白质发生聚集。在此，作者阐述了PQC系统在蛋白纤维形成中的作用以及它在神经退行性疾病中可能的故障，讨论了蛋白纤维形成的不同机制和淀粉样蛋白纤维的异质性，强调了一个功能齐全、反应充分的质量控制系统对维持细胞健康的重要性。

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图1：蛋白折叠途径示意图

一个由核糖体产生的未折叠的多肽链（顶部），氨基酸序列决定了折叠后的结果。依靠天然原生氨基酸序列折叠的蛋白质被引导到天然原生折叠途径（1）；一些蛋白没有确定的三维结构（2），而是根据其功能在不同构象之间进行转换（3）。在外部影响或应激下蛋白质可能折叠为反常构象，这可能导致淀粉样纤维的形成（4，5）。

淀粉样蛋白纤维是神经退行性疾病的特征之一

以AD作为PQC在神经退行性疾病中作用的一个例子，作者概述了在AD中的蛋白质聚集现象。AD的特征之一是微管相关蛋白Tau(MAPT)在细胞内聚集。在正常情况下，Tau具有稳定微管的细胞功能。在疾病状态下，Tau的过度磷酸化使其从微管中释放出来。这使得Tau蛋白容易聚集成所谓的神经原纤维缠结(NFTs)。在AD中，细胞内NFTs的形成通常先于细胞外含有聚集的淀粉样β蛋白斑块形成。淀粉样β蛋白的扩散开始于后扣带核、楔前叶、中颞叶和外侧眶前皮质。在中间阶段，淀粉样β蛋白扩散到除初级运动区和初级感觉区以外的等皮质区域。在淀粉样β蛋白扩散的最后阶段，该蛋白可以在初级运动区和初级感觉区积聚。Tau的传播过程始于影响记忆的大脑区域，如内嗅觉皮质和海马体；然后会逐渐通过脑内播散到其他区域，如初级运动和感觉皮质。