在罕见的免疫疾病中RNA处理如何出错
沙特阿拉伯索尔克研究所和阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）的研究人员发现了维斯科特-奥尔德里奇综合征的新根本原因，这是一种罕见的遗传疾病，导致婴儿出血和免疫缺陷。他们的发现发表在2022年6月25日的《自然通讯》杂志上，围绕着细胞如何在RNA剪接过程中切割和粘贴RNA链。他们发现，与Wiskott-Aldrich综合征相关的基因突变破坏了这一过程，而这个过程反过来又阻碍了许多免疫和抗炎蛋白的正确制造。
联合通讯作者、索尔克基因表达实验室教授、罗杰·吉列尔明主席胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说，这项研究不仅提出了用小分子药物治疗维斯科特-奥尔德里奇综合征的新靶点，还为RNA剪接的基本生物学提供了新的线索，这是一个重要且尚未完全理解的过程。
患有威斯科特-奥尔德里奇综合征的婴儿出生后开始迅速出现症状：瘙痒、鳞状皮疹、频繁的瘀伤和流鼻血是最初的迹象。随着时间的推移，他们容易感染，比其他儿童更容易患上自身免疫性疾病和癌症。唯一潜在的治疗方法是骨髓移植，它携带大量并发症，只对一些儿童有效。
科学家早就知道，Wiskott-Aldrich综合征是由X染色体上一个基因的突变引起的；该基因及其编码的蛋白质以该综合征命名为WASP。WASP蛋白存在于血液和免疫系统中的细胞中，其功能之一是维持这些细胞的细胞骨架，即赋予细胞形状和组织的蛋白质的微观网络。但细胞骨架的变化无法解释所有症状。
前索尔克博士后研究员莫丽，现任KAUST干细胞和再生实验室的负责人，伊兹皮苏阿·贝尔蒙特想知道WASP是否发挥着其他作用，特别是在储存和处理遗传物质的血液和免疫细胞核中。
为了找出答案，他们从干细胞中去除WASP基因，并诱导细胞成为巨噬细胞或B细胞，这两种免疫细胞受到疾病的影响。他们还从两名维斯科特-奥尔德里奇综合征患者那里收集了细胞，并产生了含有WASP疾病相关突变的诱导多能干细胞（iPSC）。然后，他们将改变的细胞与正常的巨噬细胞和B细胞进行了比较。
李说，这些强大的模型可以帮助我们了解WASP的功能，以及Wiskott-Aldrich综合征的潜在细胞机制是什么。
缺乏WASP或WASP基因中含有突变的免疫细胞立即显现不同；患病细胞中心有更多的簇，称为核斑。对于由细胞产生的蛋白质，编码它的DNA首先转录到RNA链中。通常，这条初始链包含的遗传物质比需要的要多；这就是RNA剪接的地方。核散斑中的蛋白质切割初始RNA链的片段并将其粘贴到蛋白质的最终指令中。
KAUST研究生、新论文第一作者Baolei Yuan说，当我们看到这些细胞的核斑点差异时，这是我们第一次意识到WASP可能参与RNA剪接。
研究人员还表明，许多与RNA剪接相关的蛋白质在缺乏WASP或WASP突变的细胞中存在于更高的水平。WASPboth控制了这些RNA剪接因子的产生，并直接在RNA剪接本身中发挥作用。该团队确定了数千个其他RNA剪接改变的基因——其中许多与炎症、自身免疫和癌症有关。
其他实验表明，修复WASP突变可以修复这些RNA剪接缺陷。此外，降低RNA剪接因子SRSF2的水平可以防止这些问题。研究人员表示，这些结果表明，针对SRSF2的药物可以治疗人类的Wiskott-Aldrich综合征。
Izpisua Belmonte说，这些RNA剪接因子既可以是监测Wiskott-Aldrich综合征的生物标志物，也可以是治疗的潜在靶点。
需要做更多的工作来确切了解WASP是如何拼接RNA的，以及Wiskott-Aldrich综合征的哪些症状与病变细胞中看到的RNA拼接异常有关。
Izpisua Belmonte除了是索尔克研究所的教授外，目前还担任Altos Labs Inc.的研究所所长。
其他作者包括Keiichiro Suzuki、Sarah Dunn、Reyna Hernandez-Benitez、Tomoaki Hishida、Na Young Kim、Manching Ku、Yuta Takahashi、Ling Huang、Christopher Benner、Emi Aizawa、Zhongwei Li、Fei Yi、Maxim Shokhirev和Concepcion Rodriguez Esteban；Xuan Zhou、Gerardo Ramos-Mandujano、Mengge Wang、Muhammad Tehseen、Lorena V。Cortés-Medina，Manal M。KAUST的Andijani、Chongwei Bi、Jinna Xu、Yanal Ghosheh和Samir Hamdan；James J.莫雷斯科和约翰·R。Scripps研究所的Yates；加州大学圣地亚哥分校的Jinsong Qiu、Changwei Shao和Xiang-Dong Fu；中国科学院的Jing Qu和Guang-Hui Liu；IRCCS Policlinico San Matteo基金会的Patrizia Comoli；以及G研究所的Francesco Frassoni。加斯利尼儿童医院科学研究所。
这项工作得到了KAUST赞助研究办公室（BAS/1/1080-01和URF/1/4716-01）、索尔克研究所的Waitt高级生物光子学核心设施的支持，由NIH-NCI CCSG（P30 014195）、NINDS神经科学核心赠款、Waitt基金会、中国国家重点研究与发展计划（2020YFA0804000）、中国科学院战略优先研究计划（XDA16010000）、中国国家自然科学基金会（81921006、92149301、92168201）、Moxie基金会和G。Harold和Leila Y。马瑟斯慈善基金会。
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