靶向蛋白降解：小分子药物的下一个黄金时代

作者：杨超月

医药产业的发展总是呈螺旋上升的状态。在近两年被生物药侵占了大量的注意力的当下，小分子药物需要一些新的技术手段助推，以迎来新的产业高潮。以PROTAC、分子胶为代表的蛋白降解技术在此时适时的出现，不仅掀起了小分子药物的新风潮，同时也想外延伸到了更广泛的制药领域中。

基于此，蛋壳研究院撰写了《靶向蛋白降解：小分子药物的下一个黄金时代》，并将在报告中着重回答以下几个问题：

1、小分子降解剂领域为何在近几年得到复兴？

2、关键技术点的发展成熟度如何？

3、有哪些国内外的企业已经准备好了在这个领域中大展拳脚？

4、哪些先头产品在这波浪潮中占据了先机？

5、资本该如何保持清醒的头脑判断产业的未来发展？

为了弄清上述问题，蛋壳研究院在产业内进行了广泛的调研，并结合自己的研究内容，试图从行业概述、技术路径、发展机遇与挑战、未来趋势研判等维度全面解析蛋白降解领域，以期为行业关注者及参与者提供有价值的行业信息。

01 行业概述：小分子药物的下一个黄金时代

靶向蛋白降解是小分子药物的最前沿突破。生物医药从大分子创新药(单抗、双抗、ADC等)、细胞治疗(CAR-T等)、核酸药物、基因治疗、小分子蛋白降解一路走来，新的成药机制不断浮现。技术平台的革新使得新的药物有望克服原有成药机制的瓶颈，也不断延伸出新的挑战，最终创造出具有优异临床疗效的新药。

蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统：蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系统，现有多种技术路径开展相关研究并进入临床，最为人所熟知的是PROTAC和分子胶。

如今，PROTAC已从科研过度到理性设计，进入后概念验证时代。其他技术路径尚处于前期探索阶段。以PROTAC为代表的小分子蛋白降解发展历程已有超过20年的时间。蛋白降解概念的首次提出始于1999年，随后在2015年的早期临床前工作开发了改进的分子，这是里程式的重要进展。2019年开启了首个临床试验。

02 行业优势：理想的抗癌药成药方式

蛋白降解赛道中，随着基础研究和临床试验的不断推进，PROTAC已表现出极大的商业价值。PROTAC有三大优势，一是有望克服耐药，二是有望将“不可成药”变为“成药”，三是有望成为“同类最佳”，是理想的抗癌药成药方式。PROTAC在世界各地被广泛探索，这些降解剂潜在适应症分布广泛，在对抗癌症疾病中表现出色，在对抗免疫性疾病、病毒感染和神经退行性疾病中也有所表现。

除了以上三大最显著的优势外，PROTAC横向对比其他药物类型，如单抗、核酸药物、DNA药物等，也有显著的综合优越性。一是PROTAC利用蛋白酶体系统从而降解细胞内靶标，而单克隆抗体则难以靶向细胞内的靶标；二是PROTAC可系统递送，RNA药物的递送仍然存在问题；三是PROTAC有一定的组织渗透性；四是它能够靶向支架蛋白，从而对肿瘤的转移等抑制效果更好；五是它能够清除致病蛋白，传统的小分子药物仅能够抑制蛋白质的活性；六是PROTAC可口服，潜在提升了病人的依从度和药物的可及性，降低了用药的痛苦；七是PROTAC具备高效选择性。PROTAC的泛素化反应需要靶蛋白与E3连接酶保持稳定，这提高了对蛋白的精准选择。例如，多激酶抑制剂Foretinib，可对100余种激酶具有较强的抑制活性（选择性差），而基于Foretinib的PROTAC分子可结合54种激酶（选择性有所提高），但最终仅降解＜15种激酶（选择性大幅提高）。潜在的高选择性降低了药物的毒副作用，患者的耐受力将大幅提升。八是PROATC具备一定的催化作用，其PROTAC分子可反复循环使用，这意味着小剂量即有潜力实现较好的降解效果，降低潜在由药物剂量累积导致的毒副作用。

03 行业挑战：三联构象成药难度重重

靶向蛋白降解： 小分子药物的下一个黄金时代

靶向蛋白降解：小分子药物的下一个黄金时代