CD：维E“曝光”癌细胞！华人科学家发现，补充

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

　　蛋白粉，益生菌，钙铁锌硒维生素……

　　服用各类膳食补充剂，已经成为了许多人的“养生大法”。对于身体机能不佳的癌症患者而言，在治疗期间服用膳食补充剂，也可增加营养摄入，帮助维持机体免疫。

　　营养状况与免疫稳态息息相关，营养摄入变化可能会影响抗肿瘤免疫反应和癌症免疫疗法的效果。研究表明，大剂量维生素C增加了T淋巴细胞浸润，改善了免疫检查点疗法效果[1]。除了维生素，微量元素也与肿瘤生长转移息息相关。低镁饮食虽然显著抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，却促进了肿瘤的转移[2]。可见，研究人员和临床医生需要关注营养摄入对肿瘤生物学的影响。

　　然而，膳食成分和营养补充剂种类众多，各类膳食补充剂对于抗肿瘤免疫反应的调节仍有待探索。不同类型的膳食补充剂，分别通过怎样的机制影响肿瘤免疫疗法的效果呢？

　　2022年4月14日，来自得克萨斯大学MD安德森癌症中心的余棣华教授团队在Cancer Discovery期刊发表重要研究成果。他们发现，膳食补充剂维生素E可以增加肿瘤抗原呈递，激活T淋巴细胞，驱动抗肿瘤免疫应答，这对于提高癌症患者对免疫检查点疗法的响应有重要的意义[3]。

　　维生素E具有抗氧化作用，常用于护肤抗衰，预防心脑血管疾病或调节生殖功能。不仅如此，维生素E还对动物或者人体均具有一定的免疫调节作用，影响着多种免疫细胞，如树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞等[4]。

　　这岂不是正中下怀！

　　我们知道，免疫检查点疗法依赖于免疫细胞杀伤肿瘤。既然维生素E能够调节这些免疫细胞，那对抗肿瘤免疫反应和免疫检查点疗法（ICT）的效果又会有何影响呢？研究人员开始了如下探索。

　　首先，余棣华团队成员分析了黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌以及肾癌等不同类型肿瘤患者的电子健康记录，发现抗PD-1/PD-L1抗体治疗期间，服用维生素E的患者总生存率显著提高。与此类似的是，维生素E和ICT联合治疗延缓了小鼠EMT6乳腺肿瘤和B16-GMCSF黑色素瘤的生长。

　　也就是说，补充维生素E，机体能更好地响应免疫检查点疗法。

补充维生素E提高了患者和荷瘤小鼠对免疫检查点疗法的响应

　　随后，他们在体外实验中发现，维生素E能够促进树突状细胞活化，还可显著增加细胞毒性T淋巴细胞增殖。对于EMT6乳腺癌荷瘤小鼠来说，使用维生素E治疗时，肿瘤组织内的树突状细胞浸润增多，且表现出活化的特征，进而增加了CD8+T淋巴细胞增殖。

　　临床研究数据也表明，黑色素瘤或膀胱癌患者体内树突状细胞活化水平越高，ICT的疗效就越好。

　　既然维生素E活化树突状细胞，树突状细胞又与患者对ICT的响应呈正相关。研究人员推测，维生素E通过激活树突状细胞来增强ICT功效。

　　结果确实如此。其中，树突状细胞内的免疫检查点分子SHP1正是解谜的关键点。

　　他们发现，维生素E能够依赖于SCARB1受体进入树突状细胞，与SHP1结合，抑制其磷酸化水平。在抑制SHP1的活性后，树突状细胞功能恢复，抗原提呈功能增强，进而有效激活T淋巴细胞。

　　维生素E以SCARB1-SHP1通路恢复树突状细胞功能，从而增强T细胞抗肿瘤免疫活性

　　不仅如此，如果敲除编码SHP1的基因ptpn6，或是使用SHP1抑制剂，都可以增强树突状细胞的抗原呈递功能。并且，两种处理所诱导的抗原提呈也可能通过树突状细胞来源的胞外囊泡（DC-EV）来实现。

　　基于维生素E增强抗原提呈的作用，研究人员考虑将其用于增强其他抗肿瘤疗法的效果，尤其是肿瘤疫苗或者其他免疫原性的化疗（这类疗法有助于释放肿瘤抗原，增加树突状细胞浸润）。

　　他们给黑色素瘤小鼠接种了分泌GM-CSF细胞因子的肿瘤疫苗（GVAX），且每日补充维生素E。结果发现，相较于单纯GVAX治疗，维生素E+GVAX的联合治疗方案可以显著延缓肿瘤生长。即使是对GVAX或ICT均具有耐药性的三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠，在吃上维生素E后，其GVAX+ICT联合治疗效果也可被显著增强。