蛋白尿导致进行性肾损害的机制

作者：张馨予

蛋白尿是肾衰发展的一个重要因素，大量研究结果表明，蛋白尿有潜在的肾毒性。

蛋白尿的系膜毒性。有资料表明，各种进展期肾衰动物模型中，均可以观察到，血清蛋白在肾小球系膜中的蓄积，这些大分子物质在系膜区的聚集均可引起系膜细胞损伤、增殖和系膜基质合成增加从而产生了肾小球硬化。在有关脂蛋白与肾病的研究中发现，出现蛋白尿肾病模型的肾小球中。有低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的载脂蛋白B以及载脂蛋白A沉积。体外研究表面，LDL与系膜细胞上受体相互作用，导致系膜细胞增生；另外LDL可促进系膜细胞产生细胞外基质，并诱导MCP-1和血小板源生长因子（PDGF）的生成；LDL还诱发系膜细胞发生一系列变化，包括巨吞噬细胞的聚集，最终导致肾小球硬化。LDL一旦进入系膜，可被巨吞噬细胞和系膜细胞氧化，形成氧化LDL，这种氧化LDL比LDL对系膜毒性更强，可进一步加剧肾小球损伤。

1. 蛋白对近端小管细胞的毒性作用

在正常情况下，经肾小球滤过并出现在肾小管液中的蛋白质，在近曲小管通过上皮细胞吸饮作用重吸收。另外，较大分子量蛋白经损伤的肾小球滤过后，被近曲小管上皮细胞重吸收并代谢，此时，近曲小管易受这些蛋白质的损伤。有研究表面，多种蛋白质对肾小管上皮细胞均有直接的毒性，直接肾小管的毒性依据表现为尿中出现所谓小管蛋白。尽管蛋白尿引起肾小管毒性机理目前尚不完全明了，但是，有研究表明其可能的机理是：发生蛋白尿时，进入肾小管上皮细胞内蛋白量增加，使溶酶体活性增加，提示蛋白引起的溶酶体溢入小管细胞浆，随后的细胞损伤可刺激炎症和疤痕形成。

2. 蛋白尿引起肾小管间质缺氧加重

蛋白亦可加重小管间质内其它病理过程，从而引起肾损害。假如重吸收和消化大量蛋白质需要额外的能量，可造成小管细胞缺氧，以致引起小管细胞损伤。肾内氧张力一般比全身动脉氧张力低，因此小管细胞对氧的供应和运输发生相对较小的变化较敏感，肾小球疾病使小管间质这种供氧的易感性更为加大，并导致氧供应和运输进一步减少。

3. 蛋白尿引起的小管细胞生物学变化

出现蛋白尿是许多肾脏疾病普遍存在细胞过渡增生，代表着一种非适应性反映，由此导致肾衰。越来越多的文献报道显示蛋白质可直接调理小管细胞功能，改变其生长特性及细胞因子和基质蛋白表达。研究表明：小管细胞膜表面接触浓度为1.0mg/ml的血清蛋白（肾病综合征范围的小管液蛋白浓度）可导致小管基底侧释放PDGF、FN和MCP-1(趋化因子)明显增加。已有研究显示。人近曲小管上皮细胞通过产生PDGF、FN及化学激动剂MPC-1诱导纤维化过程。