《细胞》子刊：研究发现，肿瘤新抗原反倒会促
原创 奇点糕 奇点网
胰腺癌可以说是当之无愧的癌王，转移快，复发率高，生存期短，就连免疫治疗这个大杀器都对它无可奈何。
至于胰腺癌为何能抵抗免疫治疗，曾经有人认为这要归因于胰腺癌突变负荷低，缺乏肿瘤新抗原，免疫细胞认不出来它。不过最近一项研究显示，其中可能另有隐情，胰腺癌的强大超乎想象。
近日，华盛顿大学的Samarth Hegde和David DeNardo等研究发现，在一般肿瘤中会促进抗癌免疫，抑制肿瘤进展的肿瘤新抗原，到了胰腺癌中却会让肿瘤进展得更快。究其原因在于胰腺癌中呈递抗原的树突状细胞数量稀少，功能缺陷，不能引起抗癌免疫，反倒让Th17细胞分泌IL-17改造肿瘤微环境，便于肿瘤生长转移。这一研究发表在Cancer Cell上[1]。
不过在胰腺癌中，有些患者的肿瘤里确实存在不少新抗原，也有可被激活的T细胞，但就是对免疫治疗没有反应[2,3]。为何胰腺癌能成为免疫治疗钉子户？研究人员们展开了研究。
由于通常所用的异种移植小鼠模型，缺乏肿瘤基质，所处的炎症环境也跟自发形成的胰腺癌有明显不同，研究人员这次选用了自发性胰腺癌的KPC小鼠。这种小鼠选择性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因，在两三个月内几乎都会发展出胰腺癌。肿瘤的发生发展，包括对免疫治疗的抵抗都跟人类患者十分相似。
不过，KPC小鼠的肿瘤，很少发生额外的突变，缺少肿瘤新抗原。为了让研究所用的小鼠模型跟人类患者更为相似，研究人员又向小鼠的肿瘤中引入了鸡卵清蛋白（OVA）作为肿瘤新抗原。
引入了新抗原后，研究人员发现，在胰腺癌早期，小鼠肿瘤中浸润的淋巴细胞数量明显增多，肿瘤和周围的淋巴结里也出现了大量OVA特异性的T细胞，血液中也出现了抗OVA的抗体。引入的新抗原产生了明显的适应性免疫反应。
不过对新抗原的免疫似乎没能抑制住肿瘤的生长，反倒让肿瘤进展的更快了。引入了新抗原的小鼠，上皮内瘤变区域显著增多，病变程度更高，肿瘤细胞增殖更快。相比没引入新抗原的小鼠，引入新抗原反倒增加了肿瘤的肝转移，缩短了小鼠生存期。
研究显示，引入新抗原后，小鼠胰腺癌里胶原沉淀增多，α-平滑肌动蛋白阳性纤维密度增加，有丝分裂相关信号上调，炎性途径激活。同时，EGFR配体和粒细胞趋化因子增多，恶性细胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加。
引入的新抗原改变了肿瘤微环境，促进了肿瘤进展和转移！
这跟研究人员预想的可不大一样。研究人员又向自发性肺癌小鼠肿瘤中引入了同样的新抗原OVA。这次的结果很符合预期，引入新抗原让肺癌小鼠肿瘤负担减少，疾病机制放慢，抑制了肿瘤生长。
新抗原表达丢失也是肿瘤免疫逃避常用的策略之一，或许引入的OVA没有表达，无法引起免疫反应？不过研究结果显示，肿瘤中的OVA表达确实随着肿瘤进展有所减少，但无论是胰腺上的原发肿瘤还是肝脏上的转移瘤，都没有发生抗原丢失。
接下来，研究人员又尝试对这些小鼠进行了免疫治疗。免疫检查点抑制剂，无论是PD-1单抗还是CTLA-4单抗，都对肿瘤无效。不过过继OVA特异性T细胞，再加上IL-2的辅助，却成功抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期。
小鼠自己的T细胞，即使在免疫检查点抑制剂的帮助下，也没法杀死肿瘤，过继的T细胞却能杀死肿瘤，问题出在哪呢？
在对小鼠自发性胰腺癌和肺癌的免疫细胞分析中，研究人员发现，胰腺癌中的经典树突状细胞（cDC）比肺癌里少了很多。而且，胰腺癌中的cDC上共刺激分子和细胞成熟标志物表达较少，抗原呈递能力也较弱。对人类胰腺癌组织的分析也发现其中的树突状细胞较少。T细胞接收不到DC呈递的肿瘤抗原，自然也就不会去杀伤肿瘤了。
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