从礼来到基因泰克,艾尔玛60年蹉跎让你知道胰岛素有多



如今,使用胰岛素治疗糖尿病已经十分普遍了,胰岛素携带方便,使用方便。但是,上世纪初,当胰岛素刚刚问世时,作为大分子药物,使得其从实验室到生产经历了一段比研发本身还要艰难的过程。60年的蹉跎终于换来了人源胰岛素!

在1922年初,胰岛素发现者们尽力地提高溶液中的胰岛素含量、减少杂质,但是归根结底,他们并没有真正制备出一种洁净无暇、毫无杂质的胰岛素。

这当然是时代的局限,当时的科学家们没有现代制药工业的各种神兵利器。仅用粗糙的坛坛罐罐,经过简单的几步溶解、加热、沉淀等等这些“大厨的功夫”,就能从牛内脏里提纯出可以直接注射给患者的药物,已经着实是难为他们了。

但是这也意味着,想要把这些听起来非常粗糙的操作和工艺规范化、扩大化、甚至自动化,将会是非常困难的任务。

而实际上,对于蛋白质提纯这种技术活,把实验室里精雕细琢出的制作工艺放大到工厂生产的级别,可不仅仅是购买大量的原材料和大号尺寸的坛坛罐罐就可以解决的。

大规模生产中如何保证不同批次原料的质量?如何保证每一步生产工艺的一致性?如何精确控制每一步工艺中的温度、酸碱度和生化条件?为了解决这些问题,制药业几乎花了60多年的时间。

因苏林:第一支商业化胰岛素的诞生

对于工业化生产充满挫败感的科学家们第一次开始寻求学术界之外的帮助。

1922年5月,多伦多大学与礼来公司达成协议,由科学家们帮助礼来开展胰岛素的规模生产。到这一年年底,礼来的产量达到了惊人的每周10万单位。每一天清晨,满载着冰冻猪和牛胰腺的卡车从芝加哥列队开进礼来公司的工厂,在那里经过有条不紊的切割、浸泡、蒸馏和提纯,变成一瓶瓶比金子还宝贵的胰岛素。现代工业和科学的结合,迅速显示了无坚不摧的力量。

为了保证胰岛素的顺利商业化生产,几位本来对身外之物颇为抵触的科学家,班廷、贝斯特和克里普还是满心不情愿地为胰岛素申请了专利并于1923年初得到批准。随后三位科学家就以每人一美元的象征性价格,将这价值连城的专利转让给了多伦多大学,随后又以非排他授权的方式允许礼来公司开展胰岛素的大规模生产和销售。

三位科学家的高风亮节,保证了糖尿病人不会因为经济原因而无法接受救命的治疗。

而与此同时,非排他授权的方式也使得礼来之外更多的制药公司可以参与到胰岛素的生产和销售中,使得全世界范围内更多的糖尿病人受惠。实际上,现今世界最大的胰岛素生产和销售商,丹麦的诺和诺德公司,也是因为这个原因得以早在1923年底就开始在欧洲大陆生产和销售胰岛素。

从动物胰岛素到人胰岛素

胰岛素的传奇还在继续。因苏林的成功自然实至名归,但是因苏林的背后,还有两个重大技术问题没有解决。

首先是个技术问题。尽管引入了高度自动化的生产线,尽可能地保证了因苏林产品的质量和安全性,但是因苏林始终是一种动物胰脏的粗糙提取物,从本质上讲,就是一种含有胰岛素的水溶液,当中包含的成分既复杂又不明确。这样一来,即便是再先进的生产线管理也无法保证每一瓶因苏林的成分完全一致,当中所包含的杂质成分对人体完全没有危害。

第二个问题则是市场供应问题。从动物胰脏提纯胰岛素是一件极其低效的活计,每一瓶胰岛素注射液背后都是成吨的动物组织。按照这个比例,即便用上全世界牲畜的胰脏,提纯出来的胰岛素也没法满足所有糖尿病患者的需求。

这两个看起来八竿子打不着的问题,最终殊途同归的得到解决。

解决这些问题的科学家是弗雷德里克?桑格,他利用牛胰岛素发明了一个测序方法,按照他的方法,桑格解密了胰岛素的氨基酸序列,他的工作解答了一个当时科学界的难题,即蛋白质形成我们所观察到的结构和功能是由组成它的氨基酸序列决定的。他的发现从而为人工合成胰岛素提供了理论基础,因此,1958年,桑格获得诺贝尔化学奖。

桑格的工作立即提示了一种诱人的可能性:既然知晓了牛胰岛素的全部氨基酸序列,我们是不是可以按图索骥地人工合成出绝对纯净的胰岛素呢?实际上,中国科学家在本世纪屈指可数的重大科学贡献之一,1960年代合成牛胰岛素的壮举,也是受到桑格工作的激励和感染。

不过在真实的历史上,人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。这一方面是因为在六七十年代,人们已经可以利用先进的生物化学方法,从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素(例如1973年丹麦诺和诺德公司推出的单一组分胰岛素),因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。




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