甜蜜蜜!糖科学研究之路
生命体都是甜的,尤其在研究糖科学的人看来更是如此。人体内含有 1000 万至 1 亿种不同的糖蛋白。
碳水化合物(Carbohydrates )是一种非常难以研究的分子,不过从事糖科学研究的科研人员们没有放弃,他们正在开发新型的研究手段和工具,并且积极地向其他人推广他们的新成果,希望更多的人能够更早、更快地用上这些新进展。
摄入过多的糖会让我们的腰围增大,并且带来很多健康问题,但是从事糖生物学(glycobiology )研究的科研人员却面临另外一个难题,那就是得不到足够多的糖。幸运的事,糖这种物质无处不在。哺乳动物细胞外就是一层 10~100 nm 厚的糖衣。我们一直认为这层糖衣就是起到保护的作用,但是美国斯坦福大学(Stanford University )的化学及生物学家 Carolyn Bertozzi 却认为,这片由分枝状糖链组成的“森林”其实还隐藏了很多有用的信息。森林里的“窃窃私语”让 Bertozzi 和其他的糖科学家都着迷不已。
NIH 国家医学研究所生物化学及生物相关化学部门(National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) biochemistry and bio- related chemistry branch )的负责人、生化学家 Pamela Marino 认为,细胞的糖衣就好像位于细胞外部的一片生机勃勃的海洋。很多重要的生物学事件,比如细胞之间的相互识别和信号传递等,都发生在这片海洋里。糖除了在机体能量代谢过程中起到了非常重要的作用,还在细胞外扮演了十分重要的角色,比如 O -GlcNAc 对于基因表达就有非常重要的意义。糖还与发育、感染、炎症、肿瘤,以及神经退行性疾病等诸多方面都有非常密切的关联。
美国国家医学研究所生物医学技术部门的负责人 Douglas Sheeley 认为,关于聚糖(glycans)分子在结构上的多样性,以及糖基化(glycosylation,即糖分子与蛋白质、脂质等分子结合的作用)的作用,我们已经掌握了大量的资料了。很多细胞蛋白质在其表达、包装等过程中都是需要经过糖基化修饰的,很多酶都会参与这个修饰过程。糖基化修饰作用就决定了蛋白质的功能,这也是很多科研人员非常关注的一个研究方向。
糖分子研究手段已经相对成熟了,不过还远没有达到基因组学或蛋白质组学已经达到的那个高度。Sheeley 表示,这主要是因为碳水化合物太难研究了。在聚糖分子中,每一个单糖分子(mono-saccharides)都紧紧地与其它单糖分子结合在一起。而且这种结合方式多种多样,在每一个碳原子或糖环结构上都可以发生不同的结合反应。另外糖分子是分枝状的,而不像核酸是链状的,这些都是糖分子研究与 DNA 或 RNA 研究之间不同的难点所在。
从事糖分子生物学研究的实验室通常都会使用下面几种实验手段,包括生物化学实验手段、芯片技术和质谱技术等。但是其他非糖分子专业的实验室则往往会因为担心学习这些技术的周期太长而退缩。Bertozzi 和来自谷歌旗下的 Verily 巴西vs瑞士让球 公司的 KrishnanPalaniappan 都认为,不论是专业人士,还是非专业人士,都需要这些技术。只有这样,我们才能获取完整的人体糖蛋白组(human glycoproteome )资料,并了解哪些蛋白,在什么条件下,在哪些位点上发生了糖基化修饰。糖分子研究人员们也非常迫切地要求技术的进步和普及,而且他们需要的是能够直接使用的技术。
哺乳动物细胞表面都覆盖着这样一片糖分子构成的森林,这些糖分子存在各种各样的结构和功能,等待着我们去发现。
艰难但有意义的工作
糖分子研究人员们之所以那么积极地研究碳水化合物,是因为这些糖分子扮演了多种非常重要的生物医学角色。据 Marino 介绍,人体的粘膜(比如肺上皮组织)含有一层链状的粘液素分子(mucin ),这些分子上也都结合了糖分子,比如 α2, 6 结合唾液酸( α2, 6-linked sialic acid ),在鸟类中则是 α2, 3 结合唾液酸。如果禽流感病毒的结合特异性发生了改变,那么也能够结合 α2,6 结合唾液酸,然后就可以感染人类了。
病毒能够与细胞表面的糖分子结合,有些病毒甚至能够与多个糖分子侧链结合,以便更加牢固地结合在细胞上。有一些细菌(包括人体致病菌)和细菌毒素一样,也能与糖分子结合。包括 HIV 病毒在内的很多病毒,也会利用糖分子,将其包裹在最外层,以躲避机体免疫系统的识别和攻击。
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