【重磅综述】组织干细胞及其微环境的衰老与再

作者：杨超月

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翻译 by 刘定一、杨宽、蔡琳果、平佳乐、吴若晨

作为一种原始且未特化的细胞，干细胞具有强大的再生能力，是哺乳动物内环境稳态和组织器官再生的关键，在疾病治疗、再生医学、新药开发等科研领域备受关注。随着年龄的增长，干细胞数量不断减少，自我更新和分化能力不断减弱，导致受损组织或器官的再生能力降低。因此，干细胞衰老与机体衰老息息相关。2022年7月，斯坦福大学的Anne Brunet、Thomas A. Rando和贝勒医学院Margaret A. Goodell在Nature Reviews Molecular Cell Biology上发表了题为“Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches”的综述文章，总结了多个组织中再生区域衰老的分子机制，描绘了细胞间复杂相互作用、衰老微环境以及非细胞自主机制对干细胞衰老和再生的影响，比较了潜在的干细胞再生干预策略，并提出了延缓干细胞衰老、治疗年龄相关疾病的未来方向。

摘要

大多数成体器官中都含有具备再生能力的干细胞，这些干细胞通常存在于特定微环境中。干细胞功能对组织稳态维持和损伤修复至关重要，其功能的发挥依赖于与微环境的相互作用。在衰老过程中，干细胞的再生潜力和分化为组织细胞的能力下降，影响组织完整性和健康状态。再生组织区域随衰老会发生相关的变化，如干细胞静息态维持、分化能力、分化偏好、克隆扩增等方面的缺陷，以及干细胞微环境中免疫细胞的浸润。在这篇综述中，作者讨论了不同组织中再生区域的衰老分子机制及潜在的干预策略。主要关注了大脑、肌肉和血液组织，同时也关注了如皮肤和肠道等其它组织。作者描述了不同细胞类型之间复杂的相互作用、衰老微环境和干细胞之间的非细胞自主机制，以及系统因素等对衰老的影响，比较了改善再生组织区域的不同干预措施，并在此基础上展望和讨论了延缓机体衰老、预防老年疾病的策略。

正文

所有器官功能衰退、多器官疾病患病率显著增加是衰老的典型特征。成人体内的器官和组织（大脑、心脏、血液、肝脏、肠道、肌肉等）具有截然不同的功能，包含许多不同的细胞类型。为了解老年人的器官和细胞功能是否可以得到恢复或改善，揭示不同器官和细胞类型的衰老分子机制变得十分重要。

组成各个器官的细胞类型有不同的更新速率。一些分化细胞类型能够终生存在，例如大脑中的神经元或心脏中的心肌细胞。其他的分化细胞类型会不断丢失并迅速得到补充，如红细胞、单核细胞、皮肤和肠道的上皮细胞。具有更高更新速率的细胞在很大程度上是由非常活跃的干细胞（通常被称为“成年干细胞”、“组织干细胞”或“成体干细胞”）的后代所取代的。例如，骨髓中的造血干细胞（HSCs）可以分化形成血液中的所有细胞，肠隐窝中的肠干细胞（ISCs）可以产生肠壁上皮细胞（图1a）。相比之下，更新速率低或极低的细胞（神经元和肌肉纤维）利用较少的干细胞群进行再生（图1a）。除了成体干细胞外，性腺，至少哺乳动物的雄性性腺，还含有生殖干细胞，具有产生配子的独特特性。干细胞是如何衰老的？与其分化的子代细胞相比有何不同？以及不同类型的干细胞（子代细胞更新速率不同）是否存在相同的衰老机制？想要延缓衰老，对上述问题的理解至关重要。

干细胞在维持组织内环境稳态中起着至关重要的作用，同时微环境也能调节干细胞，二者共同形成了一个再生单元（图1b）。这些再生单元会对机体损伤等刺激产生剧烈反应。不仅如此，它们还会受到外界刺激的影响，如已知能够影响细胞衰老的饮食和运动。成体干细胞来源于胚胎干细胞。尽管胚胎干细胞增殖十分活跃，但绝大部分成体干细胞则会保持静息状态。因此，静息干细胞构成了一个可被诱导增殖的细胞库，可以在衰老过程中发挥再生与修复的作用。

已经有一些综述讨论了从无脊椎动物到哺乳动物等物种的干细胞衰老过程，而本综述则重点讨论了哺乳动物成体干细胞的衰老。文章讨论了最近的一些研究进展，这些研究丰富了人们对大脑、肌肉和血液组织衰老机制的认识，同时本文也总结了一些其它组织干细胞衰老的例子，如皮肤和肠道。本文描述了成体干细胞及其微环境中的衰老相关变化，同时为每种机制指出了需要被关注并讨论的微环境，强调了不同组织中干细胞的相似性和差异性，分析了连接干细胞及其近端和远端微环境的非细胞自主机制，以及这些外在机制与细胞内在变化的联系，并讨论了不同的组织干细胞响应各种干预策略，如饮食限制、运动、年轻血液因子和细胞重编程的机制。