T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜，抗癌战

作者：张馨予

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1、免疫细胞疗法：抗癌战场的尖兵锐器

细胞治疗是指通过生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。

根据使用细胞标的的不同，细胞治疗分为：免疫细胞治疗和干细胞治疗。

免疫细胞疗法：采集人体自身免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC 细胞等，经过体外改造、培养，使其数量扩增成千倍或增加其靶向杀伤能力，然后再回输到患者体内，打破免疫耐受的同时，激活增强机体免疫力，达到杀灭血液及组织中病原体、肿瘤细胞的目的。

干细胞疗法：将健康的干细胞移植到患者体内，修复、替换受损细胞及组织从而治愈疾病。临床上常使用的干细胞种类有：间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞以及皮肤干细胞等。

2012 年 1 月原卫生部叫停了中国大陆境内所有的干细胞治疗研究，2004~2012 年间药监局受理的 10 项干细胞新药注册申请被全部清零，使干细胞药物开发回到原点。直至 2018 年 6 月，国家药监局才开始重新受理有关干细胞疗法的临床注册申请，重启干细胞治疗在临床上的应用。因此截至 2022 年 3 月，我国还未有一款干细胞治疗药品获批上市，市场较不成熟，投资价值有限，故本报告重点对细胞治疗中免疫细胞疗法进行探讨。

广义的肿瘤免疫治疗可被分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。其中，非特异性肿瘤治疗主要是非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断；而特异性肿瘤治疗则包括肿瘤疫苗和免疫细胞疗法。这四类疗法的机理及特点如下：

T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜，抗癌战

免疫细胞疗法最早可追溯至 1976 年科学家 Morgan 利用白介素-2（IL-2）诱导 LAK（Lymphokine Activated Killer）细胞治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。之后，历经 TIL、CIK 等疗法，最终迎来了新一代 CAR 以及 TCR 技术，临床显示二者在抗肿瘤领域具有卓越的治疗效果。随 2017 年 8 月 FDA 批准诺华用于治疗急性淋巴细胞白血病的 Kymriah 上市，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。

目前，国内外研究热度高且已取得重大进展的免疫细胞疗法主要分为 4 类：TIL （肿瘤浸润淋巴细胞，Tumorinfiltratinglymphocytes）疗法、CAR-T（嵌合抗原受体，Chimeric Antigen Receptor）疗法、CAR-NK 疗法以及 TCR（工程 T 细胞受体，T-cell receptor）疗法。

1.1、 CAR-T 细胞疗法：血液瘤领域治疗优势凸显

1.1.1、结构及机理

CAR-T 细胞的结构主要包括：①抗原受体结构（single-chainvariable fragment， ScFv）；②Spacer 结构域（或 Hinge 结构域）；③跨膜结构域（Transmembrane Domain）；④共刺激分子序列（细胞内信号序列，ITAMs）。

T免疫细胞疗法行业深度报告：因病制宜，抗癌战

正常 T 细胞在行使杀伤作用前会与靶细胞结合，并在结合区形成免疫突触。同样地，CAR-T 细胞也会靶向肿瘤细胞，并与靶细胞形成类似的免疫突触并启动免疫反应。其主要通过以下三种机制杀伤肿瘤细胞：

① CAR-T 细胞分泌穿孔素和颗粒酶，穿孔素可以在肿瘤细胞表面“打洞”，随后颗粒酶被输送至肿瘤细胞内部，通过物理作用直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞发生凋亡；

② CAR-T 细胞表面会高表达 TNF（肿瘤坏死因子）配体，这些配体可以诱导肿瘤细胞凋亡；

③ CAR-T 细胞会分泌特定的细胞因子，这些细胞因子可以加强 CAR-T 细胞的活性，进而改变肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性。

1.1.2、结构优化历程

从 2002 年起，许多科学家致力于修饰、改造 CAR-T 结构的胞内信号转导区，以进一步提高治疗效果。根据“共刺激分子序列”结构的不同，CAR-T 细胞可分以下五代：

① 第一代：只有一个胞内信号组分（CD3ζ或 FcR·γ），T 细胞可被活化但无法增殖，疗效甚微。

② 第二代：添加了共刺激结构域 CD28（代表产品：Yescarta）或 4-1BB（代表产品：Kymriah）。含有 CD28-CD3ζ 结构域的 CAR-T 细胞：展现出更快更强的信号转导，可迅速分化为效应 T 细胞；含有 4-1BB-CD3ζ 结构域的 CAR-T 细胞：可分化出在体内持续时间更长的记忆 T 细胞。

③ 第三代：含有两个共刺激结构域、三个胞内信号组分（CD3ζ、CD28、4-1BB 或 OX40）。三代 CAR 结构使细胞具有更强的肿瘤抑制、裂解能力。

④ 第四代：添加了自杀基因，可在具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子，从而招募并活化更多的免疫细胞、增强免疫反应。

⑤ 第五代：通用型 CAR-T 细胞，突破个体限制，实现规模化生产和治疗。包括：通用 CAR 设计和通用 T 细胞设计。