世界疟疾日: Cell Press三刊精选
原创 Cell Press CellPress细胞科学 收录于合集#Trends in Parasitology 2 个 #Cell Reports 31 个 #Cell Reports Medicine 14 个去年，我们在抗击疟疾方面取得了一些成功，包括萨尔瓦多和中国获得了世界卫生组织的无疟疾认证。但在COVID-19疫情期间，由于卫生保健的中断，疟疾病例数和死亡数也在增加。由于疟疾和COVID-19具有相似的非特异性早期症状，正在进行的COVID-19疫情也对疟疾流行地区（特别是非洲）的疟疾诊断和治疗提出了挑战。为纪念2022年4月25日的世界疟疾日，Cell Press旗下的综述期刊Trends in Parasitology和两本开放获取刊物Cell Reports及Cell Reports Medicine联合推出了本期特别合辑。这些精选文章涵盖了疟疾研究的各个方面，从寄生虫、蚊媒与宿主的基础生物学到疟疾的治疗和疫苗开发，并强调了疟疾治疗和传播控制的最新策略和工具。我们希望这些论文有助于提高对当前抗疟挑战的认识，并激励更多的研究来帮助实现世卫组织2030年降低疟疾发病率和死亡率的目标。
本合集由Trends in Parasitology编辑孔鹏飞博士组织，并获得Cell Reports与Cell Reports Medicine编辑团队支持。请扫描浏览“世界疟疾日: Trends in Parasitology | Cell Reports | Cell Reports Medicine精选”
用于控制疟疾的蚊子转基因技术疟疾是最为致命的疾病之一。由于当前疟疾控制方法的无效性，研究者提出了几种基于蚊子媒介的新控制策略作为现有策略的补充。蚊子转基因与基因驱动已成为有前景的预防疟疾传播工具，这种技术通过创造“自毁”蚊子或用抗病的蚊子代替普通蚊子的方法来抑制蚊子种群。来自约翰斯·霍普金斯大学的George Dimopoulos团队于Trends in Parasitology发表综述论文，回顾了蚊子转基因技术的发展及其在疟疾控制中的应用，重点介绍了抗寄生虫效应基因的转基因表达、宿主因子基因的失活以及miRNA（微小RNA）和lncRNA（长链非编码RNA）的基因操作。总结而言，从疟疾控制的角度来看，蚊子转基因技术并不是一种独立的策略；相反，它的应用是对现有病媒控制策略的补充。
疟原虫在按蚊体内的发育：共享资源的故事按蚊（Anopheles）媒介与疟原虫（Plasmodium）寄生虫之间的相互作用决定了疟疾在流行地区的传播方式。这两种生物之间的长期联系影响了进化过程，通过共享营养资源、寄生虫免疫抑制以及蚊子对感染的耐受性，最大限度降低了感染的适应成本，并使双方都从中获益。来自哈佛大学陈增熹公共卫生学院的W. Robert Shaw、Perrine Marcenac和Flaminia Catteruccia于Trends in Parasitology发表综述论文，探讨了相关研究的最新数据，这些数据描述了最致命的疟疾寄生虫恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）与其最重要的天然蚊子宿主之一冈比亚按蚊（ Anopheles gambiae）之间如何相关联；作者还讨论了这些发现对寄生虫传播以及目前正在开发的病媒控制策略的影响。
葡萄糖介导的肠道共生菌的增殖可通过提高蚊子中肠的pH来促进疟原虫感染植物花蜜衍生糖是蚊子的主要能量来源，但它对疟疾寄生虫媒介能力的影响仍不清楚。来自复旦大学生命科学学院的唐惠儒和王敬文团队于Cell Reports发表研究论文，发现伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）感染斯氏按蚊（Anopheles stephensi），会导致后者整体代谢组发生变化，其中对葡萄糖代谢的影响最为显著。以葡萄糖或海藻糖（主要的淋巴糖）为食，会导致蚊子的中肠碱化，使蚊子更容易感染疟原虫。葡萄糖/海藻糖饮食促进共生细菌 亚西亚羊蹄甲菌（Asaia bogorensis）的增殖，该细菌可提高蚊子中肠的pH，重塑葡萄糖代谢，从而促进疟原虫配子的形成。作者还证明，来自不同天然植物花蜜的糖成分会影响A. bogorensis的生长，导致对疟原虫产生更大的容许性。总的来说，该研究表明，饮食中的葡萄糖是蚊子对疟原虫的媒介能力的重要决定因素，进一步强调了蚊子-微生物群的相互作用在调控疟疾寄生虫发展中的关键作用。
疟原虫感染期间肠道细菌对脾脏生发中心反应的动态调控在生命早期，肠道微生物群对局部和远端免疫系统进行教育，以印记长期免疫结果，同时保持在整个生命过程中动态调节局部粘膜免疫系统的能力。在胃肠外感染后，肠道微生物群是否提供了动态调节远端免疫反应的信号，目前尚不清楚。来自印第安纳大学医学院的Nathan W. Schmidt及同事于Cell Reports发表研究论文，表明肠道细菌组成与儿童疟疾的严重程度相关。利用小鼠疟疾模型，作者证明寄生虫负荷与脾脏生发中心反应对肠道细菌提供的动态信号是可调整的。尽管抗生素诱导的肠道细菌变化与免疫病理学或免疫损伤有关，但数据表明，抗生素诱导的肠道细菌变化可以增强对疟原虫的免疫力。这种效果并不是普遍的，而是取决于肠道细菌的基本组成。研究数据证明，肠道细菌、肠道远端免疫系统和疟原虫感染控制之间存在着动态通信。
同时感染疟疾与肠道革兰氏阴性细胞外病原体期间的铁代谢紊乱和死亡率感染革兰氏阴性细菌（Gram-negative，Gr-）的疟疾患者，发病率和死亡率会增加。为了从实验上探索这一点，来自牛津大学的Kevin Joseph Maloy和巴西Oswaldo Cruz 基金会的Lis Ribeiro do V. Antonelli及同事进行实验并于Cell Reports发表了研究论文。研究人员用夏氏疟原虫（Plasmodium chabaudi）和啮齿枸橼酸杆菌（Citrobacter rodentium）对小鼠进行了共同感染，后者是一种感染大肠的细胞外革兰氏细菌病原体。虽然单一感染可得到有效控制，但混合感染会导致毒力增强，其特征是全身细菌持久性增强、死亡率高。共感染小鼠的死亡率与铁代谢中断、血浆血红素水平升高以及吞噬细胞产生的线粒体活性氧（ROS）增加有关。此外，细菌的铁摄取在发病机制中起着关键作用，因为与缺乏关键铁获取途径的突变C. rodentium菌株共同感染不会导致死亡。这些结果表明，在夏氏疟原虫和啮齿枸橼酸杆菌共同感染的情况下，铁代谢紊乱可能通过改变宿主的免疫反应和促进细菌持久性，从而导致死亡率提高。
了解慢性无症状疟疾感染中的宿主-病原体-媒介的相互作用在宿主体内最后存活的疟原虫会显示出对选择作用力的有效适应。虽然在降低疟疾死亡率方面已经取得了重大进展，但根除疟疾需要消灭所有疟原虫，包括那些无症状感染的寄生虫。这些典型的慢性低密度感染难以检测，但可以持续数月。来自蒙特利尔大学的Prince B. Nyarko和Antoine Claessens于Trends in Parasitology发表观点文章，认为无症状感染是寄生虫生存的最佳保障，但如果将其作为宿主-病原体-媒介相互作用的新模型进行研究，则可以加以利用。从无症状个体队列中定期取样，这种方法可以用于研究寄生虫在其自然宿主中的持续发展。目前最先进的技术可以应用于此类感染。这一方法可能揭示慢性感染的关键分子驱动因素——这是根除疟疾的关键一步。
疟原虫感染的寄生虫和宿主红细胞激酶组学在热带和亚热带地区，疟疾仍然是沉重的公共卫生和社会经济负担。病原体对一线治疗的耐药性不断增强，意味着迫切需要新的抗疟干预靶点。在这方面，寄生虫及其宿主细胞的蛋白激酶都具有强大的潜力。来自皇家墨尔本理工大学的Jack Adderley、Tayla Williamson和Christian Doerig于Trends in Parasitology发表综述论文，概述了恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的最新激酶组，以及目前已知寄生虫生命周期中寄生虫编码的蛋白激酶功能的相关知识。另外，作者详细介绍了以疟原虫激酶为靶标的药物计划的最新进展，并概述了蛋白激酶在宿主导向疗法领域中的潜力，这种不断发展的疗法是目前正在探索的一种对抗寄生虫抗药性的新方法。
不仅是外伤：疟疾和其他媒介传播疾病中的纤溶酶疟原虫和其他媒介传播病原体已经进化出劫持哺乳动物纤维蛋白溶解系统的机制，以促进人类宿主和无脊椎动物媒介的感染。纤溶酶是纤维蛋白溶解的效应蛋白酶，通过降解形成血凝块的纤维蛋白来维持血管系统的稳态。纤溶酶还会降解细胞外基质、补体系统和免疫球蛋白中的蛋白质。来自美国国立卫生研究院的Joel Vega-Rodríguez及同事于Trends in Parasitology发表综述论文，回顾了媒介传播病原体与纤溶系统成分相互作用的一些机制，以及病原体如何利用该系统的功能促进宿主和媒介的传播和感染。作者还讨论了传统疗法之外的创新策略，可以开发这些策略，用以靶向媒介携带病原体与纤维蛋白溶解蛋白的相互作用，并防止它们的传播。
疟疾并发症中的疟色素：问题多于答案疟原虫含有多种调节宿主免疫反应的毒力因子。疟色素（hemozoin，Hz）是疟原虫降解血红蛋白的过程中产生的不可降解的结晶产物，具有免疫调节特性。已经发现Hz的积累和严重疟疾之间存在关联，表明Hz对宿主免疫反应的影响可能有助于疟疾并发症的发展。尽管Hz的免疫调节作用已得到广泛研究，但存在许多相互矛盾的数据，可能是由于实验设置之间的差异和Hz产生与分离方法的技术限制导致的。来自鲁汶大学的Philippe E. Van den Steen及同事于Trends in Parasitology发表综述论文，严格评估了Hz的潜在免疫调节作用、在疟疾并发症中的作用以及其在清除寄生虫后的潜在影响。
疟色素介导的炎症小体激活限制长期抗疟疾免疫疟原虫含有多种调节宿主免疫反应的毒力因子。疟色素（hemozoin，Hz）是疟原虫降解血红蛋白的过程中产生的不可降解的结晶产物，具有免疫调节特性。已经发现Hz的积累和严重疟疾之间存在关联，表明Hz对宿主免疫反应的影响可能有助于疟疾并发症的发展。尽管Hz的免疫调节作用已得到广泛研究，但存在许多相互矛盾的数据，可能是由于实验设置之间的差异和Hz产生与分离方法的技术限制导致的。来自鲁汶大学的Philippe E. Van den Steen及同事于Trends in Parasitology发表综述论文，严格评估了Hz的潜在免疫调节作用、在疟疾并发症中的作用以及其在清除寄生虫后的潜在影响。
循环记忆 CD8 T 细胞迅速募集到肝脏有助于控制疟疾在疟疾感染的肝脏阶段，循环记忆CD8 T细胞的运输和保护能力仍未确定。来自爱荷华大学的John T. Harty及同事于Cell Reports发表研究论文，发现效应记忆CD8 T细胞（Tem）在疟疾或细菌感染后6小时内渗入肝脏，并介导病原体清除。在疟原虫感染的肝脏中，Tem的募集与炎症基因的快速转录上调相一致。募集需要CD8 T细胞固有的LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1 ）表达和肝脏吞噬细胞的存在。快速Tem肝脏浸润不同于募集到其他非淋巴组织，因为它发生在没有肝脏组织常驻记忆“感知与警报”功能的情况下，且比流感病毒肺部感染早42小时。这些数据证明了Tem在预防疟疾中的相关性，并为控制肝脏感染提供了概括性机制见解。
疟原虫RIFIN蛋白介导的抗LAIR1免疫逃逸的结构基础恶性疟原虫感染导致的疟疾仍旧对人类构成全球性威胁。恶性疟原虫感染红细胞后可表达多种表面抗原，如RIFINs。近年来有研究从疟疾患者中鉴定出含有LAIR1胞外段片段插入的公共抗体（public antibodies），这类抗体可识别RIFIN蛋白。来自中国科学院的高福及同事于Cell Reports发表研究论文，解决了LAIR1与RIFIN相结合的结构问题：两个RIFIN以两种不同的模式与突变或野生型LAIR1结合的复杂结构。值得注意，这两种RIFIN从不同的角度与LAIR1上相似的结合位点结合，并且RIFIN结合位点与其胶原蛋白的结合位点部分重叠。令人惊讶的是，RIFINs使用完全不同的结合位点与LAIR1或LILRB1结合，表明RIFINs的多样性。研究人员还证实RIFIN可以诱导LAIR1介导的细胞信号传导，而含有LAIR1的抗体可以阻断该途径。这项研究的发现为恶性疟原虫免疫逃逸的机制以及寄生虫和宿主之间无休止的博弈机制提供了结构性见解。
MalDA计划：加速疟疾药物的开发疟疾药物加速计划（Malaria Drug Accelerator，MalDA）是由15个领先的科学实验室组成的联盟。MalDA的目的是通过确定基本的可药物治疗的新靶点，来改进和加快早期抗疟药物的发现过程。此外，它还寻求生产早期先导抑制剂，并可进一步发展为适合临床前开发和随后进行人类临床测试的候选药物。通过共享专业技能、知识、材料和试剂等资源，MalDA努力消除药物发现过程中经常遇到的结构性障碍。来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Elizabeth A. Winzeler团队于Trends in Parasitology发表综述论文，讨论了MalDA联盟的使命及其科学成就，包括确定新的化学和生物验证目标以及未来的科学方向。▲
基于青蒿素的疟疾三重联合疗法：新的范例？大湄公河次区域（Greater Mekong Subregion，GMS）中的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对青蒿素及其伙伴药物抗药性的出现和蔓延，对近期防治疟疾方面取得的进展造成了威胁。在GMS的一些国家，当青蒿素与单一伙伴药物联合使用时，所有推荐的以青蒿素为基础的联合疗法都会显示出一定程度的疗效降低。在近期的将来，不会出现新型药物。来自泰国玛希隆大学的Arjen M. Dondorp团队于Trends in Parasitology发表观点文章，讨论了以青蒿素为基础的三重联合疗法。这种联合疗法将青蒿素与目前可获得的两种伙伴药物相结合，将为GMS地区迅速传播的恶性疟疾提供最后剩下的安全有效的治疗方法，不过这种疗法在该地区之外的部署可以延缓或防止对当前所用药物的耐药性的全球性出现和传播。
研究抗疟药物耐药性和疟原虫生物学的基因组和遗传学方法基因组学和分子遗传学的最新进展为致病病原体基因功能的研究提供了新的途径。在人类疟疾寄生虫恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中，基于基因组的分析、基因组定点编辑以及能够调节基因和蛋白质表达的时间和数量的遗传系统，这些方法的应用对于确定抗疟疾抗性的遗传基础以及阐明能加速药物发明的候选靶标具有重要价值。来自哥伦比亚大学欧文医学中心的David A. Fidock团队于Trends in Parasitology发表综述文章，根据近期研究中的例子，回顾了上述一些方法如何用于提高对疟原虫生物学的理解，并说明了这些方法在表征与抗疟药物反应相关的寄生虫基因组位点方面的贡献和局限性。
评估恶性疟原虫产生耐药性的风险，以选择下一代抗疟药物对抗或预防新出现的药物抗性，是下一代抗疟疾药物的设计中至关重要的战略。过去，耐药性寄生虫通常是在患者治疗失败后被发现的，在此情况下，化合物必须在开发后期被放弃。尽早了解候选疗法会如何随着寄生虫产生耐药性而失效，对于推动药物设计、以及在药物开发的注册后阶段改善耐药性检测和监测十分重要。来自日内瓦疟疾药物初创基金会（Medicines for Malaria Venture）的Didier Leroy团队于Trends in Parasitology发表观点文章，描述了一种新策略，用工具定义恶性疟原虫的抗性，能在药物的临床前开发中尽早评估寄生虫对抗疟化合物的耐药性，预测候选疗法临床失败的潜在耐药性风险，并为抗疟药物的开发提供指导信息。
宿主导向疗法：一个尚未开发的抗疟干预机会
宿主导向疗法（host-directed therapy，HDT）作为由病毒和细胞内细菌引起的传染病的对抗策略已经得到了越来越多的关注，但它在寄生虫病方面的应用却没有得到足够的重视。来自西雅图儿童研究所的Alexis Kaushansky和皇家墨尔本理工大学的Christian Doerig及同事于 Cell Reports Medicine发表观点文章，对HDT在抗寄生虫病中的应用进行了简要概述，并提出针对抗疟干预中尚未开发的目标，HDT是有前景的策略。HDT提供了一个基础，在此基础上可以快速部署再利用药物，并可能有力地限制抗药性的出现。这种策略可以应用于任何细胞内病原体，尤其适用于需要快速确定治疗方法的情况，例如当前的COVID-19危机这样的新发感染和大流行。
非中和抗体的抗体干扰消除了对约氏疟原虫肝脏阶段的体液保护针对疟原虫感染的亚单位和减毒全子孢子疫苗接种策略，在未感染过疟疾的西方人身上显示出良好的初步效果，但在疟疾流行地区的疟疾暴露者身上则效果不佳。来自西雅图儿童研究所的D. Noah Sather和Alexis Kaushansky及同事于Cell Reports发表研究论文，通过使用啮齿类疟疾模型进行概念证明，其中非中和性抗体（nNAbs）可以直接干扰保护性的抗环子孢子蛋白（CSP）体液反应。作者鉴定了抗约氏疟原虫（Plasmodium yoelii）子孢子主要表面抗原CSP的单克隆抗体RAM1。与经典的PyCSP重复域结合和中和抗体（NAb）2F6不同，RAM1不抑制子孢子在体外或体内感染时穿越或进入肝细胞。尽管2F6和RAM1结合的是CSP重复结构域的非重叠区域，但用RAM1预处理削弱了NAb在体外阻断子孢子穿越和侵袭的能力。重要的是，RAM1降低了体内针对PyCSP的多克隆体液应答的效力。总的来说，这项研究的数据提供了概念证明，即nNAbs可以改变疟疾疫苗接种的效果。
B细胞与疟原虫环子孢子蛋白重复序列的亲和结合抑制了对保护性亚优势表位的反应针对恶性疟原虫环子孢子蛋白NANP/NVDP重复域（CSPRepeat）的抗体可以预防疟疾。但也有人认为，CSPRepeat是一个诱饵，可以阻止免疫系统针对CSP的其他结构域产生应答。来自澳大利国立大学的Ian A. Cockburn及同事于Cell Reports发表研究论文，表明在寄生虫免疫后，尽管存在类似数量的幼稚B细胞能够结合这些区域，但B细胞对CSPRepeat的反应比对其他CSP域的反应具有免疫优势。研究人员发现，这种免疫优势是由CSPRepeat与同源B细胞的亲和结合驱动的，这些B细胞能够以牺牲具有其他特异性的B细胞为代价进行扩增。研究进一步表明，用重复截短的 CSP 分子免疫的小鼠对次显性表位产生反应，并受到保护可免受疟疾的侵害。这些数据表明 CSPRepeat 起到诱饵的作用，但截短的 CSP 分子可能是一种疟疾疫苗接种的方法。
非典型B细胞是B细胞替代谱系的一部分，参与对人类疫苗接种和感染的反应循环人类 B 细胞的多样性尚不清楚。针对这一问题，来自澳大利亚国立大学的Ian A. Cockburn及同事使用单细胞RNA测序（RNA-seq），对研究健康受试者和疟疾暴露者中的抗原特异性和总B细胞的多样性进行了研究，并将结果发表于Cell Reports。结果揭示了两个B细胞谱系：一个是激活和静息记忆B细胞的经典谱系，另一个是包括先前描述的非典型B细胞的替代谱系。虽然非典型B细胞以前与疾病状态有关，但这种替代谱系在健康对照组以及疟疾暴露者中很常见。研究人员在未感染过疟疾的疟疾疫苗接种志愿者中进一步追踪疟原虫特异性B细胞，发现替代谱系细胞在初始免疫后被激活，并对加强剂量产生反应。然而，随着反复加强，替代谱系细胞发展为非典型表型。数据强调，非典型细胞是更广泛的B细胞替代谱系的一部分，这些B细胞是健康免疫反应的正常组成部分。
L9抗体的轻链对于结合环子孢子蛋白微小重复序列和预防疟疾至关重要L9是一种强效人单克隆抗体（mAb），能优先结合两个相邻的NVDP小重复序列，并与恶性疟原虫环子孢子蛋白（PfCSP）的NANP大重复序列在疟疾感染子孢子上发生交叉反应。了解这种mAb的发生以及与PfCSP结合的机制将有助于疫苗的开发。来自美国国立卫生研究院的Robert A. Seder及同事于Cell Reports发表报告文章，研究者分离了与L9克隆相关的单克隆抗体，表明该B细胞谱系具有基线NVDP亲和力，并可进化获得NANP反应性。将L9 kappa轻链（L9κ）与克隆相关的重链配对，产生嵌合型mAbs，这种mAb与两个NVDP交联，与NANP交叉反应，并且与原始轻链相比，能更有效地中和体内的子孢子。结构分析显示，嵌合型mAbs结合了在其他重复特异性抗体中观察到的1型β-转角的微小重复序列。这些数据强调了L9κ在结合PfCSP上的NVDP以中和子孢子方面的重要性，并表明基于PfCSP的免疫原可能通过呈现2个及以上的NVDP而得到改善。
来自马里疟疾暴露者的抗体通常与人类疫苗诱导的RH5抗体相互作用网织红细胞结合蛋白同源物5（RH5）是恶性疟原虫血液期疫苗的主要候选物。另一个可能的候选疫苗顶端膜抗原1（AMA1）对于疟疾流行人群无效，可能是由于预先存在的抗疟疾抗体干扰了疫苗诱导的AMA1抗体的活性，这点在体外生长抑制试验（GIA）中有所判断。为了确定预先存在的抗体如何与疫苗诱导的RH5抗体相互作用，来自美国国立卫生研究院的Kazutoyo Miura及同事从暴露于疟疾的马里人和未感染过疟疾的RH5疫苗接种者中纯化了总免疫球蛋白G（IgG）与RH5特异性免疫球蛋白G，并将研究结果发表于Cell Reports Medicine。感染诱导的RH5抗体滴度比疫苗接种诱导的低得多，并且RH5特异性IgG在两个群体之间的结合位点上显示出差异。在GIA中，马里多克隆IgG显示出与RH5人单克隆抗体的相加或协同相互作用，以及与疫苗诱导的多克隆RH5 IgGs的总体相加作用。这些结果表明，与AMA1抗体相比，预先存在的抗体将与疫苗诱导的RH5抗体产生有利的相互作用。这项研究支持在疟疾流行地区进行RH5疫苗试验。
与异源病毒载体相比，蛋白质/AS01B疫苗接种引发更强、更偏向Th2的抗原特异性人T滤泡辅助细胞应答B细胞和CD4+T滤泡辅助细胞（Tfh）之间的相互作用是体液应答的关键决定因素。牛津大学的Carolyn M. Nielsen和Persephone Borrow及同事于Cell Reports Medicine发表研究论文，利用疟疾疫苗候选抗原恶性疟原虫裂殖子蛋白（PfRH5）临床试验的样本，比较了由两种主要人类疫苗递送平台（异源病毒载体初免-增强策略和含AS01B佐剂的蛋白）诱导的PfRH5特异性循环Tfh细胞（cTfh）的频率、表型和基因表达谱。该研究证明，蛋白/AS01B平台能诱导产生更高水平的抗原特异性cTfh细胞应答，且与抗PfRH5 IgG的峰值浓度、PfRH5特异性记忆B细胞的频率和抗体功能相关。另外，研究数据还表明，与使用病毒载体的Th1/Tfh1反应相比，使用蛋白/AS01B疫苗后引发的多功能反应中Th2/Tfh2的偏斜更大。这些数据强调了疫苗平台对驱动体液免疫的cTfh细胞免疫应答的影响，并将高强度、偏向Th2的cTfh反应与强效抗体的产生联系起来。
疟原虫的休眠体：寄生虫是否有与植物类似的春化现象？数个世纪前，人们就认识到了复发性疟疾的存在。这种现象由间日疟原虫（Plasmodium vivax）和卵形疟原虫（Plasmodium ovale）引起，这两种疟原虫可以在早期无症状阶段停止生长，以休眠体的形式蛰伏在肝细胞内。这些蛰伏寄生虫可以休眠数月或数年，然后重新激活，引发症状性疟疾。对于休眠体休眠和激活的动力学已经有了详细的记录，但其分子基础仍是未解之谜。来自剑桥大学的Catherine J. Merrick于Trends in Parasitology发表观点文章，表示休眠体休眠再激活的过程与植物的春化作用十分相似，后者指的是植物在春天开花之前整个冬天都保持休眠状态。春化作用在一些植物物种中已经得到了深入研究，对其分子生物学机制也有了详尽了解。因此，春化作用可以为休眠体生物学的审视提供有用的框架。
▲长按识别二维码阅读论文
红细胞膜生物动力学与恶性疟原虫入侵：深入探索配体-受体相互作用疟疾血液期感染的关键步骤是疟原虫裂殖子对红细胞（RBCs）的入侵。对于确定介导这一关键步骤的寄生虫配体和宿主受体，相关研究已经取得了很大进展。然而，对于影响寄生虫入侵的红细胞生物物理决定因素目前了解较少。来自哈佛陈增熹公共卫生学院的Patrice V. Groomes、Usheer Kanjee和Manoj T. Duraisingh于Trends in Parasitology发表综述论文，探讨了恶性疟原虫裂殖子在入侵过程中如何与红细胞膜相互作用，以调节红细胞变形性并促进入侵。作者进一步强调了红细胞生物力学相关的多态性，由于其能够减少寄生虫入侵，这些多态性可能已经在人群中被选择。基于这些理解，针对影响红细胞生物力学特性的靶向宿主途径在疟疾治疗中的转化潜力可以得到更好的认识。
▲长按识别二维码阅读论文
疟原虫子孢子中分泌细胞器的功能疟原虫子孢子（plasmodium sporozoite）在蚊子和哺乳动物宿主中表现出复杂的感染生物学。美国华盛顿大学Stefan H.I. Kappe团队于 Trends in Parasitology 发表综述论文，讨论了子孢子顶端分泌细胞器、微粒体和棒状体的基本作用。这些细胞器负责储存寄生虫/宿主/载体相互作用的蛋白质介质，并且必须在时间和空间上协调一致地分泌它们。子孢子从蚊子中肠卵囊移动到哺乳动物肝脏的过程中，微核蛋白对子孢子的运动以及细胞穿越（cell traversal，CT）和肝细胞入侵至关重要。直到近期，棒状体蛋白仍被认为仅对肝细胞侵袭有重要作用，但它似乎对于子孢子的运动以及和蚊子组织的相互作用也发挥了意想不到的功能。因此，要通过分泌物在不同微环境中导航，可能需要子孢子具有比以前更复杂的分泌细胞器系统。
疟原虫棒状体：聚焦细胞质侧
确定疟疾寄生虫的基本输出蛋白组为了在红细胞内生存，疟疾寄生虫会输出多种蛋白质以改变其宿主细胞的生理特性。虽然这一输出组的大多数蛋白质会参与免疫逃避或将蛋白质输送到宿主细胞膜上，但约有20%是对于寄生虫存活至关重要的蛋白，对这些蛋白的生物学功能却知之甚少。来自澳大利亚伯内特研究院的Paul R. Gilson团队于 Trends in Parasitology发表综述论文，结合了来自大规模基因筛查和靶向基因破坏研究的信息，根据输出蛋白质可能是生存所必需的条件，将所有目前已知的恶性疟原虫输出蛋白质罗列成表。作者还讨论了输出蛋白可能参与的基本功能途径，以帮助指导研究工作，更全面地了解宿主细胞的重塑。
用于研究恶性疟原虫致病机理的生物工程3D微血管恶性疟原虫的发病机制很复杂，并与血管生理学密切相关。脑型疟（cerebral malaria，CM）是典型的例子，这是一种神经血管并发症，是全球大多数疟疾死亡的原因。恶性疟原虫在脑部微血管中的固着是CM的一个标志，在动物模型中无法复制。该疾病的许多方面都很难从临床研究中充分了解，如寄生虫的结合倾向性或血脑屏障破坏的致病途径。最近的生物工程方法允许生成三维微血管和器官特异性血管，可以提供对血管结构和流动动态的精确控制，为疟疾研究带来巨大的希望。来自欧洲分子生物学实验室的Maria Bernabeu团队于 Trends in Parasitology发表综述论文，讨论了生物工程微血管在疟疾发病机制研究中的近期应用和未来展望。
▲长按识别二维码阅读论文
卫星观测与疟疾：研究和应用的新机遇美国俄克拉荷马大学 Michael C. Wimberly团队于 Trends in Parasitology发表综述文章，讨论了卫星遥感在疟疾研究中的应用。卫星遥感提供了大量关于影响疟疾传播周期和高危人群的环境因素的信息。长期观测有助于分析气候与疟疾的关系，高分辨率数据可以用于评估农业、城市化、森林砍伐和水资源管理对疟疾的影响。超高清分辨率卫星图像和合成孔径雷达数据等新信息来源将提高观测的精度和频率。遥感数据云计算平台与分析就绪数据集及高水平数据产品相结合，使非专业人员更容易使用卫星遥感。疟疾和遥感领域需要进一步合作，以开发、使用有效的地理空间数据产品，支持全球控制、消灭和根除疟疾。
上一篇：少女成生育机器？揭纳粹“生命之泉”的真相，
下一篇：2023年美国生物工程申请详解