道阻且长，浅析干细胞治疗的基本机理
原创 医学参考报 干就有未来
撰文│步步先生
编辑│毕紫娟
审校│汤红明
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然而，一直以来，普通民众对干细胞治疗的机理都模棱两可，一部分人认为干细胞移植入体内可直接分化替代受损细胞，也有人认为干细胞是通过免疫调节改善微环境而发挥作用。本文将浅谈一下干细胞治疗疾病的机理。
1.干细胞分类
干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体。干细胞可进行自我复制，同时在一定条件下也可分化成各种不同的组织细胞，形成人体各种组织和器官。
（1） 按分化潜能分：全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞
●全能干细胞（Totipotent stem cell）：即一个细胞可形成一个完整的生命个体。对人体来说，这样的细胞理论上只有从受精卵到桑椹胚时期的细胞。
●多能干细胞（Pluripotent stem cell）：具有能分化成几乎所有细胞类型的能力，如来自内细胞团（ICM）的胚胎干细胞能够分化成三胚层中的任何一种细胞，但不能形成胎盘、脐带等附属支持组织。
●专能干细胞（Multipotent stem cell），也有中文翻译成多能干细胞。可分化成密切相关的细胞谱系细胞，如造血干细胞可分化为红细胞、白细胞或血小板等血液系统或免疫系统细胞。
（2） 按所处发育阶段来分：胚胎干细胞和成体干细胞
●胚胎干细胞（Embryonic stem cell）是一种高度未分化细胞，可被诱导分化成机体几乎所有细胞类型，但不能形成胎盘、脐带等附属支持组织。
●成体干细胞（Tissue-specific stem cell）是存在于已分化组织中的未分化细胞，能够自我更新并能够特化形成组成该类型组织的细胞。成体干细胞通常产生某种细胞的前体（又称前体细胞或祖细胞），其分化潜能远不如胚胎干细胞，只能分化成其所在组织的特化细胞，是组织器官的“后备军”。间充质干细胞也属于此类。
2.干细胞治疗疾病基本机理
干细胞疗法是指利用干细胞或干细胞衍生的细胞，以特殊技术移植到体内，替代或修复受损的细胞、组织或器官。由于干细胞种类不一样，治疗机理自然也不同，具体内涵主要包括以下几个方面。
（1） 体内分化，体内治疗
干细胞可在体外分离后，直接移植入体内修复损伤部位。
最具代表性的是造血干细胞治疗。造血干细胞是我们了解最多的成体干细胞，也是真正意义上的干细胞，可复制，可分化。临床上主要用于放/化疗之后补充造血干细胞，进而重塑整个造血系统和免疫系统。以白血病治疗为例，其治疗原理是，在患者移植前，先清除体内原有造血干细胞，再静脉回输配型好的造血干细胞，通过血液循环进入骨髓造血微环境，增殖并分化成造血和免疫系统中的各类细胞，重新恢复患者的血液功能。
（2） 体外分化，替代治疗
干细胞可在体外特定条件下被大量扩增并诱导分化成功能细胞，再移植入体内修复损伤部位，治疗特定疾病。
最具代表性的是多能干细胞治疗。多能干细胞已经进入临床试验，开始尝试各种治疗。2009年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准胚胎干细胞临床试验，治疗脊髓损伤。2010年，美国FDA又批准胚胎干细胞临床试验，治疗黄斑变性。2014年，美国FDA批准胚胎干细胞临床试验，治疗1型糖尿病。在中国，也启动了诸多基于胚胎干细胞临床试验，诸如帕金森、黄斑变性、半月板损伤，以及生殖系统方面的疾病。在日本开展了诸多基于诱导多能干细胞的临床试验，如视网膜黄斑变性、帕金森、心脏衰竭、脊髓损伤等疾病。
“体外分化，替代治疗”，这一治疗原理除了用于细胞治疗，还应用在很多干细胞延伸出来的技术，如3D细胞打印技术、类器官技术等。
（3）分泌效应，药用信号
大部分干细胞进入体内并不会分化成损伤部位的细胞，而是通过分泌活性因子（包括细胞因子、外囊泡等信号分子），促进组织修复及再生。
最具代表性的是间充质干细胞治疗。通常，间充质干细胞移植后会很快消失，主要通过旁分泌发挥功能。间充质干细胞的疗效是基于其免疫调控功能和血管再生功能来发挥，这些功能主要通过分泌活性因子实现。截至2021年8月12日，全球间充质干细胞临床试验已超过1300项，用于治疗各种退行性和炎性疾病，如溃疡性结肠炎、关节炎、GVHD、系统性红斑狼疮、糖尿病足等。
间充质干细胞通过静脉输注后，一开始绝大部分都会滞留在肺部，之后部分细胞迁移至其他组织器官及损伤部位，随着时间的推移移植的细胞逐渐消失。笔者认为，凋亡的间充质干细胞在凋亡过程会释放凋亡小体，凋亡小体可被内源性干细胞吞噬，进而调控涉及干细胞调控的信号通路，对其进行细胞功能活性调节。少数存活下来的间充质干细胞，通过旁分泌效应，分泌活性因子，激活损伤组织的内源性干细胞，促进其增殖，分化成新组织，从而达到损伤修复的目的。
3.总结与展望
干细胞疗法是当今医学研究最前沿也是最热门的方向之一，取得了令人兴奋的成果。每一项成功的干细胞临床试验，背后都有扎实的基础研究做铺垫，其中涉及生物学特性、适应证选择、给药方式选择、细胞选择和给药剂量选择，这些都是成功的关键因素。干细胞临床治疗中，也并非只涉及一种作用方式，而是几种作用方式同时起作用或先后起作用。如果能够从成功案例中总结制定一套完善的干细胞质量评价标准，有望将其推广到其他干细胞治疗中，推动其发展。
虽然任何事物的发展都将遇到挑战和阻碍，相信不久的将来干细胞治疗将克服重重险阻，成为可靠的治疗方式。
（ ID：yxckbsc2021050601）
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