肿瘤精准免疫诊断领域有哪些趋势

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

肿瘤精准免疫诊断领域有哪些趋势

千百年来，癌症一直是人类生命健康的最大威胁。据《2017年中国肿瘤登记年报》统计，我国每年有约1万人确诊为癌症，平均每分钟就有7个人确诊。

免疫疗法为肿瘤治疗带来新的希望，反应率成瓶颈

肿瘤免疫疗法（Immuno-Oncology Therapy，I-O）首次出现于 19世纪末期，经过130多年的漫长探索，终于开始被人们视为最有希望攻克癌症的手段。2014年9月，在日本上市的全球首个PD-1抗体药物纳武利尤单抗，将晚期非小细胞肺癌的五年生存期从不到5%提高到了16%。

肿瘤免疫治疗是指通过激活机体免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤的一种疗法，其基本思路是解除肿瘤微环境的免疫抑制、提高抗原呈递细胞的抗原呈递功能及促进机体产生T 淋巴细胞等方式激活人体自身的免疫系统，从而达到识别和杀伤癌细胞的目的。

在21世纪的第二个10年，是免疫疗法发展最迅猛的10年，免疫调节剂PD-1、CAR-T细胞治疗等新型肿瘤治疗方案，纷纷完成了从科研成果到临床应用的转化。

自2014年以来，全球共批准上市了9款PD-1/PD-L1药物。据Evaluate Pharma数据显示，2016年全球肿瘤免疫疗法的市场规模达619亿美元，预计到2021年将增长至1200亿美元。

在国内，免疫疗法拥有着同样的爆发力。据米内网数据显示，2018年中国公立医疗机构终端抗肿瘤单抗的市场规模首次突破百亿，增速达到41.36%，为抗肿瘤药9个小类中最快。

2018年至今，随着特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、注射用卡瑞利珠单抗等多个抗肿瘤单抗新品获批上市，另有20余款PD-1抑制剂正在国内开展临床试验。

从研发到临床的肿瘤免疫治疗领域热浪之下，异常激烈的市场竞争已经不可避免。现阶段，扩增适应症和降低价格是肿瘤免疫药厂争夺市场份额的常规手段。

例如，帕博利珠单抗自首次获批用于黑色素瘤治疗以来，已经覆盖了15个癌种的23个以上适应症。再如，目前国内陆续上市的6款PD-1/PD-L1单抗药物，价格呈现明显的下降趋势。

不过，纵然市场端竞争愈演愈烈，免疫疗法在肿瘤治疗中也取得过巨大的成功，各种类型免疫疗法呈现一致的患者响应率底下却是不可回避的事实。

肿瘤免疫疗法作为个性化精准治疗的重要组成部分，基于组学数据筛选最合适的潜在患者以优化临床效果，是提高药物响应率的主流思路。FDA将用于免疫治疗有效性判断的诊断方法分为"伴随诊断"和"补充诊断"两种。

伴随诊断对于接受相应药物治疗是必须进行的检测，能够为治疗用品的安全性和有效性提供必要信息。

伴随诊断的优点在于可基于预先设定的cut-off值将患者严格分为两部分，即生物标志物阳性和阴性患者，生物标志物阳性患者才能用药，以保证患者在安全用药的基础上获得最大的临床获益机会。

补充诊断对于接受相应药物治疗不是必须的检测，但可以提供个体治疗相关的信息，辅助医生或者患者做决策。

免疫疗法在临床实践中逐渐普及开来后，肿瘤精准免疫伴随诊断成为了肿瘤相关基因检测新的兵家必争之地。目前，FDA已经批准了PD-L1表达阳性、MSI-H等指标指导PD-1/PD-L1抑制剂的临床用药。

找到并合理设置肿瘤免疫诊断生物标志物（Biomarker），是肿瘤精准免疫诊断的关键。现阶段，基因检测服务商主要围绕PD-L1表达水平（TPS/CPS）、MMR/MSI检测、TMB等热门生物标志物提供检测产品，他们会根据适应症、标本类型、临床证据等不同而构建不同的测序组合。

主流生物标志物产品纷纷走向合规化

PD-L1表达

PD-L1表达是目前预测多种实体瘤患者是否适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的三大预测指标之一，临床主要检测方法是免疫组化（IHC）。PD-L1表达越高，表明肿瘤越有可能是通过PD-1/PD-L1信号通路而非其它信号通路发生免疫逃逸。

早期研究显示：随着PD-L1表达升高，PD-1/PD-L1抑制剂疗效增加，疾病控制时间延长，并且患者预后改善。

2017年5月，罗氏研发的肿瘤学试剂盒VENTANA PD－L1（SP263）获得FDA批准上市。这个试剂盒首先用于阿斯利康的德瓦鲁单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，功能是提供患者肿瘤程序性死亡配体－1（PD－L1）表达状态的相关信息。

一年后，安捷伦科技Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒获得FDA批准上市，作为用于治疗宫颈癌的帕博利珠单抗伴随诊断试剂。

目前，PD-L1免疫组化检测试剂有五种：22C3、28-8、SP263、SP142和73-10。五种免疫组化检测抗体分别在两个免疫组化平台DAKO和Ventana进行检测。

蓝印计划结果显示，22C3、28-8、SP263检测肿瘤细胞具有染色一致性，SP142检出阳性细胞较少，因此22C3抗体在评估其他免疫用药上面具有通用性。

国际肺癌研究协会对多款PD-L1检测试剂盒进行对比发现，DAKO 22C3检测试剂盒在检出率、准确率和整体可靠性方面均优于其他产品。