细胞信号通路详解之Wnt信号通路
推荐关注优质生物医学干货公众号
恩典云科研
ID：gh_7ad88ed5bb57
▲
推荐理由：本公众号全力打造 科研实验思路，SCI期刊投稿分析，国自然基金申请，数据统计分析，最新 文献研究进展解读及生物医学相关试剂，耗材，仪器等相关信息，为实验工作者提供科研实验思路及科研进展最新信息提供更多的能力提升平台以及实验试剂耗材仪器采购平台！另外，每天还有更多实验技术资源 干货免费领取，感谢您的关注！
重要通知：
近期有读者反映不能每天准时收到我们的推送，原因在于微信公众号平台改变了推送方式。为了避免类似情况，请为“ 科研人直通车”设置 星标，文章点一下“ 在看”，保持互动热度，就能及时收到每期推送啦！
在多细胞生物体中，组织和器官的发育是由几个信号通路相互作用控制的，这些信号通路之间会相互作用，从而提供位置信息并诱导细胞特定命运。WNT (Wingless-Type MMTV Integration Site Family)与TGF-Betas ( 转化生长因子-β) 、FGFs (成纤维细胞生长因子)、Hedgehog 和Notch 蛋白等分泌因子家族成员一起参与这些过程。WNT 基因编码一个分泌蛋白生长因子的大家族，从水螅到人类诸多动物体内都发现了这些因子。Wnt 这个名字表示这个家族与果蝇无翅基因Wg (Wingless)及其脊椎动物直系同源基因Int1 有关系，Int1 是一种小鼠原癌基因。目前，已从各种物种中分离出近100 个WNT 基因。在人类中，已鉴定出19 种WNT 蛋白，它们具有27%-83% 的氨基酸序列同源性以及23 或24 个半胱氨酸残基的保守序列。在发育过程中，Wnt 在控制细胞命运、增殖、迁移、极性和死亡方面扮演着不同的角色。在成人中，WNT 在维持体内稳态过程中起着重要功能，WNT 途径的异常激活与多种癌症有关(参考文献1&2)。
WNT 配体通过Frizzled 家族的7 跨膜受体(人类基因组中有11个成员)以及最近发现的LRP5 (脂蛋白受体相关蛋白-5)和LRP6 (脂蛋白受体相关蛋白5)共受体传递信号。在结构上，Frizzled 受体有一个胞外Wnt 结合区、七个跨膜区域和一个胞内C 末端尾巴。Frizzled 序列所预示的二级结构以及Wnt 信号通路蛋白质和GPCRs 通路所特有的蛋白的参与表明，Frizzled 蛋白也是GPCR 家族成员。Wnt 信号至少通过三条不同的细胞内通路进行传递，包括经典Wnt/Ctnn-Beta (catenin-Beta)信号通路、“非经典”的Wnt/Ca 2+ (钙)通路和Wnt/PCP (平面细胞极性)通路。Wnt/Ctnn-Beta 通路主要调控发育过程中细胞的命运，而Wnt/ 极性通路的主要功能是调节细胞骨架组织。Wnt/Ca2+ 途径的生物学功能尚不清楚(参考文献3)。
Wnt/Ctnn-Beta 通路是人们最了解的Wnt 信号通路，在进化过程中高度保守。WNT/Ctnn-Beta 途径由WNT1 、WNT3 、WNT3a 、WNT7a 和WNT8 激活，并参与转化。在没有Wnt 信号的情况下，Beta-Ctnn 与含有CK1Alpha (酪蛋白激酶-1-Alpha)、GSK3Beta (糖原合成酶激酶-3-Beta)、Axin (Axis抑制剂)和APC (腺瘤性息肉病结肠)蛋白的细胞质复合物相结合。这促进了Beta-Ctnn 的磷酸化及其与Beta-TRCP (Beta-转导蛋白重复序列蛋白)的相互作用，导致Beta-Ctnn 被泛素化，随后被蛋白酶体降解(参考文献1)。在Wnt 信号存在的情况下，Wnt 与其受体Frizzled 结合，从而导致Dsh (Dishevelled)蛋白的激活。在哺乳动物中的所有器官中，Dishevelled 蛋白家族成员都含有Dsh1 ，Dsh2 ，Dsh3 。这些家族成员有三个高度保守的结构域，包括一个N 端DIX 结构域，名字来源于Dsh 和Axin ，一个中央PDZ 结构域，是Postsynaptic Density-95 、Discs-Large 和Zonula occludens-1 的首字母缩写，以及一个C- 末端的DEP 。被激活的Dishevelled 蛋白增强了GSK3Beta 的磷酸化，从而抑制了GSK3Beta ，导致游离的未磷酸化Beta-Ctnn 在细胞质中积累，然后这些Beta-Ctnn 转运到细胞核。在WNT 信号转导前的细胞核中，LEF (Lymphoid Enhance Factor)和TCF (T-Cell factor)等与靶基因启动子/ 增强子区域的特异性序列结合，并与Groucho 和CTBP (COOH末端结合蛋白)一起，通常起到抑制基因表达的作用。WNT 信号导致核内Beta-Ctnn 水平升高，从而与TCF/Lef 结合，促进转录机制的改变，从而导致几个靶基因的激活。蛋白质从钙粘附素结合池转移到细胞质池可以增加可用于激活靶基因的游离Ctnn-Beta 数量。转录激活是通过Ctnn-Beta 与组蛋白乙酰转移酶CBP (CREB结合蛋白)、染色质重塑SWI/SNF 复合物以及与Pyg (Pygopus)和BRG1 结合的Bcl9 相互作用介导的。CHIBBY 直接与Ctnn-Beta 的C- 末端区域相互作用，通过与LEF1 竞争结合Ctnn-Beta 来抑制Ctnn-Beta 介导的转录激活(参考文献4，5和6)。
上一篇：老坛酸菜“塌房”发酵食品“躺枪”
下一篇：趣研究：长得好看的人，免疫功能也更强大！