PROTAC 靶向蛋白质降解剂

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

靶向蛋白降解(TPD)是一种新兴的治疗方式，有可能解决传统小分子靶向治疗一直以来极具挑战性的致病蛋白质。随着 PROTAC 分子针对 2020 年提供的两个公认的癌症靶点的临床概念验证， 该领域有望突破以前被认为是“不可用药”的靶点。

PROTAC 靶向蛋白质降解剂

在这篇综述中回顾了PROTAC二十年的发现史，并评估了当前的形势； 讨论了TPD未来的关键领域，包括建立TPD最适合的靶类，扩大泛素连接酶的使用以实现精准医学，以及将该模式扩展到肿瘤学之外。

PROTAC 靶向蛋白质降解剂

靶向蛋白质降解的发展历程

靶向蛋白质降解(TPD)因其潜在的治疗调节作用而引起人们的极大兴趣，而这些蛋白质已被证明难以用传统的小分子作为靶点。这些靶点中的许多在癌症和其他疾病中起着关键作用，因此尽管它们对小分子抑制剂具有顽固性，但仍然具有极大的治疗兴趣。

蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)蛋白质降解物是一类主要的分子，它们可以通过TPD调节这些蛋白质。它们是由两个配体通过接头连接而成的异质双功能小分子：一个配体招募并结合蛋白(POI)，而另一个配体招募并结合E3泛素连接酶。PROTAC同时与POI和连接酶结合，诱导POI的泛素化，并随后被泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解，之后PROTAC被循环以靶向POI的另一个副本。正是这种催化型作用机制(MOA)和事件驱动的药理学将PROTAC与经典抑制剂区分开来，经典抑制剂与POI有一对一的关系，其药理是由化学计量比驱动的，通常是通过与催化位点的相互作用来驱动的。

PROTAC 靶向蛋白质降解剂

PROTAC 介导的靶向蛋白质降解的机制

PROTAC 靶向蛋白质降解剂

靶向蛋白质降解的两种基本模式

1. 关于TPD

泛素依赖的蛋白水解是降解细胞内蛋白的主要途径，在此途径中，蛋白质被 蛋白酶体分泛素激活酶(E1)，泛素结合酶(E2)，最后是泛素蛋白连接酶(E3)三步降解，它们协调泛素分子向靶蛋白(底物)的转移。

将这种自然降解系统用于治疗目的的概念受到了对病毒和植物的早期研究的启发，这些研究强调了设计小分子与E3连接酶结合并招募它们来降解POI的可能性。增选E3连接酶的最初工作集中在两个研究领域。其中一项涉及使用连接酶招募配体来探测POI的生物学和表型，以此作为靶向抑制、基因敲除或基因敲除的替代方案。另一个领域探索了工程E3连接酶作为一种潜在的新的治疗方式， 用于靶向那些被证明难以用常规小分子抑制剂药物治疗的蛋白质。

从技术上讲，这些早期的PROTAC现在被认为是“ 生物PROTAC”，因为它们不是完全的小分子结构，而是含有E3连接酶的肽配体。α肽的小分子模拟物的发现为完全基于小分子结构的PROTAC的合理设计打开了大门。随着这些早期PROTAC分子的发展，E3连接酶Cereblon(CRBN)被确定为沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺的靶点，这些药物在癌症治疗中被称为免疫调节性亚胺类药物(IMids)。这些药物联合CRBN针对IKAROS家族锌指1(IKZF1)和IKZF3降解，现在被认为是分子胶的先驱。

过去的二十年里，证明PROTACs和其他TPD分子具有广泛治疗潜力的证据已经从细胞裂解产物和细胞培养的研究转移到了动物和动物疾病模型的研究上。目前，TPD分子已经从基于肽的分子发展到完全合成的、设计合理的小分子。人们认识到TPD作为一种治疗性小分子范型可能比靶向抑制和基因组靶向方法更具优势。

2.TPD的临床转化现状