大自然数十亿年前创造的细菌基因，被用来治疗人类心脏病

作者：张馨予

排版 | 水成文

钠离子通道
是细胞膜上存在的一种允许少量的钠离子顺其电化学梯度进入细胞内的蛋白质通道。在心脏中，钠离子通道告诉心肌细胞何时收缩并传递信号，从而让心脏向全身输送血液。对于疾病或创伤导致心肌细胞受损，通常会导致心脏心律失常等多种心脏疾病。通过基因治疗，将负责产生钠离子通道蛋白的基因导入心脏细胞，从而增强心脏细胞的电兴奋性和动作电位传导，可以用来治疗心律失常等多种心脏病。然而，电压门控钠离子通道蛋白的基因太大，长度超过6kb，这超出了常用的体内基因治疗递送载体腺相关病毒
（AAV）
的4.7kb的长度限制。相比之下，细菌钠离子通道蛋白
（BacNa
v
）
的基因长度仅为0.6-0.8kb，这一长度可被包装到各种类型的基因治疗递送载体中。但之前的研究都是将其作为结构、门控机制和药理学研究模型，还没有将其作为替代基因治疗的研究。近日，美国杜克大学的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：
Engineered bacterial voltage-gated sodium channel platform for cardiac gene therapy
的研究论文。研究团队改造了
来自细菌的钠离子通道蛋白
（BacNa
v
），将其基因递送到心脏中，从而提高心肌细胞的启动和传递电信号的能力，且能够长时间工作，这为多种心脏疾病的治疗提供了新的思路。

该论文的第一作者在几年前就开始了Hung Nguyen对细菌的改造，以使它们的钠离子通道蛋白能够在人体细胞中保持活跃。共同第一作者吴天宇则进行了进一步优化，将改造后的细菌钠离子通道蛋白基因与心肌细胞特异性启动子MHCK7结合，然后使用腺相关病毒
（AAV）
通过静脉注射递送，六周后，功能性细菌钠离子通道蛋白（BacNav）在健康小鼠心脏中稳定表达。实验结果显示，这些细菌钠离子通道蛋白只出现在了心房和心室内的心肌细胞中，而没有出现在产生心跳的心脏细胞中，因此不会对心脏电生理造成不利影响。研究团队表示，这种基于AAV的基因疗法只是向细胞中递送了新的基因，而没有以任何方式切割、替换或重写现有DNA，因此具有更高的安全性。而且，许多临床试验已经证实了AAV基因疗法的长期有效性和安全性。研究团队还表示，这项研究已经证实了细菌钠离子通道蛋白能够帮助小鼠心脏细胞的电激活，下一步将在小鼠心脏病模型中检测其恢复心脏功能的能力。该研究的通讯作者、杜克大学生物医学工程系教授 Nenad Bursac 表示，这项研究很让人兴奋，我们已经开始利用大自然数十亿年前创造的东西帮助人类治疗现代疾病。论文链接
：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28251-6