Cell综述：通往癌症道路上的MYC

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

生物通报道 MYC癌基因作为近年来分子生物学的研究热点之一，已被证实在许多的人类肿瘤的恶性进展中起重要作用。在最新一期（3月30日）的《细胞》（Cell）杂志上，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Chi V. Dang发表了一篇题为“MYC on the Path to Cancer”的综述文章，为我们深入了解MYC的分子功能、相关信号通路及在癌症发生发展中的角色提供了重要的资料。

MYC基因是目前最为广泛研究的一种核内癌基因，MYC基因家族包括3个主要成员C- Myc、N- Myc和L- Myc。其中C- Myc最早被鉴定，是禽类骨髓细胞瘤病毒转化序列的细胞同源物。目前对于L-Myc 的作用仍了解甚少。N-Myc的表达具有组织特异性，可以在小鼠发育中替代c-Myc。原癌基因MYC是大量生长促进信号传导通路的交叉汇合点，也是许多配体-膜受体复合物下游的即刻早期应答基因（immediate early response gene）（图1A）。MYC的表达受到高度的控制，其表达水平受到大量近端启动子区域内的转录调控模体相关机制的严格调控。

Cell综述：通往癌症道路上的MYC

图1. Myc调控细胞生长和增殖

(A) MYC原癌基因位于受体信号转导通路的下游，这些信号对MYC基因进行正向或负向调控。MYC生成转率因子Myc，Myc进而与Max形成二聚物结合到靶向DNA序列或E盒（E boxes，带有5-CANNTG-3序列）上调控与细胞生长和增殖有关的基因转录。WNT信号与APC一起负调控β-catenin，β-catenin核易位可参与反式激活MYC，因此APC缺失会导致组成性的致癌MYC表达。

(B)当发生基因扩增、染色体易位或上游调控因子如APC缺失导致MYC调控失常时，MYC的表达可引起53 或Arf检查点激活。p53或 Arf突变失去对MYC的检查点调控，可引发MYC的全部致癌潜能。

早期研究致癌逆转录病毒引起暴发性鸡肿瘤为发现MYC铺平了道路，从而鉴别出了引起髓细胞瘤病的v-myc致癌基因。在宿主基因组中V-myc的同源序列就是 c-myc。尽管寻找类似的人类逆转录病毒无法概括人类癌症中的逆转录致癌基因，但也有研究发现人类MYC通常在伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）中因平衡染色体易位而发生改变，因此是一种真正的人类癌基因。MYC经常在多发性骨髓瘤中发生易位，也是在各种不同人类癌症中扩增程度最高的癌基因之一。有研究表明人类结肠癌中Wnt-APC信号缺陷可促进TCF转录激活MYC。在T细胞白血病中MYC处于失控Notch信号通路的下游。因此在通往癌症的道路上最常见到MYC的改变。

除了在肿瘤形成中的作用，MYC还可以与Sox2、Oct4和 KLF4一起共同将成纤维细胞重编程到多能干细胞状态。基于它在细胞生长、增殖、肿瘤形成和干细胞中的中心作用，作者Chi V. Dang在文章中表示他带着以下的这些关键问题，例如MYC的蛋白质产物Myc的分子功能是什么？MYC如何促成了肿瘤形成？MYC原癌基因与在各种人类癌症中发现的失控形式之间的差异？MYC或Myc的靶基因能否成为癌症治疗的靶点？向我们回顾总结了当前对于MYC的了解。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MYC on the Path to Cancer

The MYC oncogene contributes to the genesis of many human cancers. Recent insights into its expression and function have led to therapeutic opportunities. MYC's activation by bromodomain proteins could be inhibited by drug-like molecules, resulting in tumor inhibition in vivo. Tumor growth can also be curbed by pharmacologically uncoupling bioenergetic pathways involving glucose or glutamine metabolism from Myc-induced cellular biomass accumulation. Other approaches to halt Myc on the path to cancer involve targeting Myc-Max dimerization or Myc-induced microRNA expression. Here the richness of our understanding of MYC is reviewed, highlighting new biological insights and opportunities for cancer therapies.