2021年4月Science期刊不得不看的亮点研究

作者：杨超月

2021年4月30日讯/生物谷BIOON/---2021年4月份即将结束了，4月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：阻止成纤维细胞的Engrailed-1基因激活可使皮肤伤口愈合而不留下疤痕
doi:10.1126/science.aba2374; doi:10.1126/science.abi5770

皮肤伤口一般通过形成疤痕来愈合，这是一种由表达Engrailed-1（En1）基因的成纤维细胞谱系介导的纤维化过程。疤痕在三个方面与正常未受伤的皮肤不同：(i) 它们缺乏毛囊、皮脂腺和其他真皮附属物（dermal appendage）；(ii) 它们含有密集的、平行的细胞外基质纤维，而不是未受伤皮肤的“篮筐编织（basket-weave）”模式；(iii) 由于这种基质结构的改变，它们缺乏皮肤的正常弹性和强度。一种成功的疤痕疗法将通过促进真皮附属物的重新生长、正常的基质超微结构的重建和机械强度的恢复来解决这三个差异。然而，人们对阻碍出生后皮肤再生性愈合反应的细胞和分子机制知之甚少，也不知道是否可以通过调节特定的成纤维细胞谱系来绕过这些机制。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员想要了解疤痕成纤维细胞（scarring fibroblast, ，也称为瘢痕成纤维细胞）是否纯粹来自于未受伤皮肤中现有的En1阳性成纤维细胞的扩增，或者En1阳性疤痕成纤维细胞是否可以通过激活出生后的En1阴性成纤维细胞在伤口微环境（wound niche）中的En1表达而从新产生。相关研究结果发表在2021年4月23日的Science期刊上，论文标题为“Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring”。

皮肤成纤维细胞中的Engrailed-1激活导致疤痕形成，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba2374。

这些作者使用成纤维细胞移植以及转基因小鼠模型来追踪En1在空间时间上的表达。他们研究了成纤维细胞对体外和体内机械力的反应，以建立一种将皮肤张力与出生后的En1表达联系起来的机械传导机制。接着，他们用化学方法（通过使用维替泊芬）和转基因方法[利用白喉毒素剔除表达En1的成纤维细胞，通过将编码YAP的DNA序列放入两个loxP位点之间实现YAP基因敲除]抑制机械传导信号来调节伤口愈合期间的En1表达。他们通过RNA测序、定量组织病理学比较（使用自定义图像处理算法）和机械强度测试，将实验性伤口与未受伤的皮肤和疤痕（使用磷酸盐缓冲盐水作为对照）进行比较。

成纤维细胞移植和谱系追踪研究显示，网状真皮层的En1阴性成纤维细胞（ENF）在伤口微环境中激活En1，产生了大约40%～50%的疤痕成纤维细胞。这一现象取决于机械线索：在软基质上培养的ENF细胞或用机械信号蛋白（比如YAP）的化学抑制剂处理的ENF细胞不会激活En1。通过RNA测序对表达En1的ENF细胞和用短发夹RNA（shRNA）进行En1敲降的ENF细胞进行比较，结果表明En1调节一系列与皮肤纤维化有关的基因。

在愈合的伤口中，通过维替泊芬（verteporfin）抑制YAP，阻断En1激活，可促进ENF细胞介导的修复，在30天内实现皮肤再生，并伴随功能性毛囊和皮脂腺的恢复。对疤痕和再生皮肤的定量比较表明，YAP抑制诱导恢复正常的真皮超微结构，进而使得正常的机械断裂强度得到恢复。白喉毒素介导的出生后表达En1的成纤维细胞的剔除和针对成纤维细胞的转基因YAP敲除同样促进了正常皮肤结构的恢复，这表明对En1激活的调控，无论是直接方式还是间接方式，都能导致伤口再生。

2.Science：新研究揭示纹状体多巴胺升高可导致幻觉
doi:10.1126/science.abf4740; doi:10.1126/science.abh1310

精神分裂症等精神疾病（psychotic disorder）给人类、社会和经济带来巨大负担。过去几十年来，由于科学家们对潜在神经生物学的理解仍然停滞不前，精神疾病的预后并没有取得实质性的改善。事实上，幻觉的主观性是精神疾病的一种定义性症状，这为在人类中的严格研究和转化为临床前动物模型带来了持久的挑战。

在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室和华盛顿大学医学院的研究人员开发出一种跨物种的计算精神疾病方法，从而直接将人类和啮齿类动物的行为联系起来，并利用这种方法研究小鼠幻觉样知觉（hallucination-like perception）的神经基础。相关研究结果发表在2021年4月2日的Science期刊上，论文标题为“Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice”。

他们设计了一种计算模型，用于解释当先前的期望大于感觉证据时，幻觉样知觉的出现是错误的知觉推断的结果。这种模型阐明了幻觉样知觉是如何从两种不同类型的期望的波动中产生的：奖赏期望（reward expectation）和知觉期望（perceptual expectation）。在小鼠中，腹侧纹状体中的多巴胺波动反映了奖赏期望，而在纹状体尾部中的多巴胺波动反映了知觉期望。他们利用光遗传学手段增加了纹状体尾部中的多巴胺，观察到多巴胺的增加引起了幻觉样知觉。这种影响可通过给送氟哌啶醇（haloperidol, 一种阻断D2多巴胺受体的抗精神疾病药物）来拯救。