新药速递之Amivantamab （JNJ
【前言】EGFR 20插入突变患者约占EGFR突变的4%-12%，对于EGFR-TKIs 治疗效果不佳。2020年3月，美国FDA已授予美国强生公司新药Amivantamab（JNJ-61186372）突破性疗法认定，用于治疗接受铂类化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在2020年ASCO会议上研究者进一步公布了JNJ-6372治疗EGFR 外显子20插入NSCLC患者的I期研究CHRYSALIS的初步结果，下面我们进一步了解一下JNJ-6372这个药物。
【药理作用】 JNJ-6372是一种EGFR-cMet双特异性抗体，通过与肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体结合阻断EGFR、c-Met信号通路激活，并具有降解肿瘤细胞表面EGFR、c-Met受体的作用及较强的抗体依赖性细胞毒作用。
图1 JNJ-6372结构示意图
【临床研究】
展开全文
图2 CHRYSALIS研究设计
CHRYSALIS研究是一项开放标签、多中心的I期临床研究，评估了JNJ-6372治疗晚期NSCLCL患者的安全性、药代动力学和疗效，
在2019年ASCO会议上，研究者公布了JNJ-6372的I期试验CHRYSALIS的初步结果。研究纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者，32例患者达到PR，获益突变类型包括19del，L858R，G719A，T790M，20外显子插入的以及合并C797S或MET扩增的耐药突变患者。EGFR三代TKI耐药患者队列中，纳入58例患者，ORR 28%，在16例达到PR患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）；EGFR EXON 20插入突变队列中，纳入27例患者，DCR 100%，8例PR患者达到PR，ORR 30%。
图3 2019年ASCO JNJ-6372整体人群获益情况
图4 2019年ASCO JNJ-6372在3代TKI耐药后人群获益情况
图5 2019年ASCO JNJ-6372在20插入人群获益情况
2020年ASCO会议上，研究者进一步公布了JNJ-6372的I期试验CHRYSALIS研究第二阶段 20 ins组（Cohort D）的初步结果。39例EGFR 20突变患者中ORR为36%，临床获益（达到PR及以上，或SD维持超过12月）的患者占67%，mPFS 8.3个月；对于既往接受含铂化疗的29例患者，41%患者病情缓解，临床获益率为72%，mPFS 8.6个月。
图6 2020年ASCO JNJ-6372在20插入（Cohort D）人群获益情况-1
图7 2020年ASCO JNJ-6372在20插入（Cohort D）人群获益情况-2
【用法用量】
根据CHRYSALIS 研究第一阶段剂量爬坡结果，目前第二阶段确定的单次用量为1050mg （<80kg）及1400mg（≥ 80kg）静脉输注，第一个周期1050mg或1040mg每周一次，第二个周期开始1050mg或1040mg每二周一次。
【安全性】
在第二阶段确定的用法用量的基础上，根据2020年ASCO报告，50例20ins患者接受JNJ-6372治疗，最常见不良事件是皮疹（72％），输液相关反应（60％）和甲沟炎（34％），输液相关反应一般出现在第一次输注，不影响后续治疗。其他与EGFR相关的不良事件包括口腔黏膜炎（16％），瘙痒（14％）和腹泻（6％）。36％的患者报告了3级及以上AE。其中没有3级以上皮疹，仅发生1例3级腹泻。3例（6%）的患者出现治疗相关≥3级AE，包括高淀粉酶血症、低钾血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛。3例（6%）的患者报告了与治疗相关的严重不良事件，如蜂窝织炎、间质性肺病、肩/胸疼痛。药物整体安全性可。
【问题】
（1）2019年ASCO报道的JNJ-6372治疗3代TKI耐药的队列，对于T790M伴797S突变患者的突变类型为顺式还是反式突变，尚未查阅到进一步说明，这方面有待Cohort C结果进一步的公布。
（2）CHRYSALIS研究排除了未经治疗的活动性脑转移患者，作为一个靶向EGFR的大分子抗体，其对血脑屏障的穿透性待进一步研究。前期基础试验提示JNJ-6372联合奥西替尼具有协同作用[1]，目前一项Lazertinib联合JNJ-6372的临床研究正在开展中（NCT04077463），该研究允许纳入无症状未治疗的每个直径小于1cm脑转移患者。对于脑转移患者的单抗联合TKI的方式是否能取得一定疗效仍待后续研究结果公布。
【相关摘要】
2020 ASCO Abstract:9512 Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC)
2019 ASCO Abstract:9009 JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
【参考文献】
[1]MLAS. L. Moores.等. "A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors." Cancer Research (2016).
上一篇：基于PiggyBac转座子系统构建随机突变体库的方法与
下一篇：788）正式纳入“突破性治疗药物品种”，将为中