DNA纳米机器人：精准抑癌不再难

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

DNA纳米机器人：精准抑癌不再难

■本报记者张晶晶

无论国籍、种族，几乎所有人都“谈癌色变”。尽管某些癌症已经不再是“不治之症”，但毕竟是少数。根据2018年2月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据，我国平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟就有7个人被确诊为癌症。其中，肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的首位。

攻克癌症长久以来都是科学家关注的重点之一。相比目前广泛使用的放化疗治疗方法，他们希望能够更加精准地对癌症进行治疗——杀死癌细胞的同时，尽可能少地误杀正常细胞。用纳米机器人将药物精准输送至肿瘤细胞，定向杀死癌细胞，成为科学家梦寐以求的理想之一。

2018年初，Nature Biotechnology刊登了一篇题为A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo的研究论文，报道了一种用DNA制成的纳米机器人可以用于携带凝血酶精准定位到肿瘤细胞，能有效杀死肿瘤细胞，并且在多种小鼠肿瘤模型中取得了较好结果，也没有引起明显的免疫反应。该研究由国家纳米科学中心赵宇亮、丁宝全、聂广军联合美国亚利桑那州立大学颜灏共同完成。

直达病灶的纳米机器人

早在1959年，诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼就提出了纳米机器人的概念。此后，各国科学家进行了诸多关于纳米机器人的研究。

2016年，加拿大蒙特利尔工学院领导研制出一款纳米机器人，能够在人体血管内运行并可以将抗癌药物精准地递送到肿瘤细胞中。资料显示，这款纳米机器人实际上可以看作一群细菌，每个细菌都有鞭毛并且可以携带药物自我推进。由于这些特殊的细菌携带了“氧气浓度测量感应器”，所以能够通过感应低氧环境进入肿瘤内部。

国家纳米科学中心研究员丁宝全在采访中告诉《中国科学报》记者，上述研究是一类具有磁—航行为的趋磁细菌（magnetotactic bacteria），能够用来运输载药的纳米脂质体进入肿瘤的低氧区域。文中使用的细菌MC-1菌株细胞内具有磁性氧化铁纳米晶链，两种导航模式共同作用下将会沿着局域磁场的磁力线和低氧浓度运动。利用这样的细菌，将富含载药纳米脂质体的细菌直接注射在瘤旁区域并进行磁力导航，超过55% 的MC-1细菌渗透进入荷瘤鼠的移植瘤低氧区域。

“而我们的纳米机器人体系是完全利用自组装方法构建的、完全人工设计的纳米体系，可以靶向识别肿瘤血管，由血管表面特异的分子标志物激活，从而暴露内部的药物，局部发挥疗效。”丁宝全说。

切断血液供应，“饿死”肿瘤

通过诱导血液栓塞，切断血液供应，进而“饿死”肿瘤的工作，最早由Philip E. Thorpe团队提出，1997年《科学》曾经进行报道。

国家纳米科学中心研究员聂广军介绍说：“不过，他们利用的是一种可以特异性诱导肿瘤血管栓塞的融合蛋白，在安全性以及靶向性方面都有待提高。”

首次报道之后，栓塞疗法沉寂了很长时间，直到2009年，Blood上首次报道该方法被应用于临床病人，8例病人中有5例取得了比较好的效果。

“但由于栓塞药物是一种融合蛋白，靶向性并不理想，所以副作用较大。此后的相关报道都是对该方法靶向性和安全性方面的优化，但是一直没有实质性的突破。借助纳米机器人将凝血酶药物精准输送至肿瘤组织的概念，是由我们团队首次提出。这标志着该领域在技术上、治疗思路上新的突破，使栓塞方法治疗肿瘤这个领域重新在科研界活跃起来。”聂广军解释说。

鉴于凝血酶已经是一种成熟的临床应用的局部止血药，以及DNA折纸结构构建技术的成熟，2012年，研究团队开展携带凝血酶的DNA纳米机器人研究。他们成功实现了纳米机器的精准结构构建，包括DNA折纸结构设计、蛋白的DNA修饰偶联与定量、响应性开启DNA“锁扣”结构的设计；不断优化，实现肿瘤的精准靶向；在哺乳动物体内，实现纳米机器人的一次开关，产生强烈的肿瘤治疗效果。

从结构上看，该纳米机器人可以说是为凝血酶的特性“量身定做”：针对高促凝活性，递送体系首先需要包裹凝血酶，在运输途中隔绝底物，并需要具有精准靶向能力将包裹的凝血酶递送至肿瘤血管；然后是利用肿瘤血管特异信号来实现响应性的“开启”纳米机器，暴露活化凝血酶；最后的，也是重要的，使得凝血酶定点诱导肿瘤血管凝血坏死而治疗肿瘤。