开发永久追踪邻近细胞的创新遗传学技术，揭示

作者：王韵壹、李英、熊慧卿

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作者：Lily

导读：细胞是组成人体结构和功能的基本单元，而细胞间的相互作用对于个体生长发育和器官功能维持至关重要。如何在复杂的体内环境中精准且直观地揭示细胞间相互作用？这是科学家们一直致力解决的技术难题。

细胞世界也有“孟母三迁”

《孟母三迁》的故事家喻户晓，孟轲的母亲多次迁居，就是为了给孩子选择良好的教育环境。细胞和人们一样，不断地受到其周围环境的影响；在不同环境下，细胞在形态结构和生理功能等方面都会表现出不同特征，甚至细胞的命运也会因环境而变化。

体内细胞相互作用过程呈现高度动态，传统方法难以精确捕获。近30年来，研究者们利用传统的遗传示踪、组织特异性基因敲除或过表达等技术，仅能对特定细胞自身进行细胞或分子水平的操作；而如何实现对细胞间相互作用的描绘，依然是我们面临的一个巨大挑战。目前，亟待建立一种新的遗传操作技术，实现体内监测、记录细胞之间相互作用，进而为细胞生物学、遗传学及再生医学等领域的发展提供新的强有力工具。

近日，一项历时十年的研究成果在《科学》杂志发表，实现了在多种组织中对相邻细胞的精准定位和永久示踪。

创新技术实现“邻居甄别”

12月2日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌研究组在《科学》（Science）杂志在线发表了题为“Monitoring of cell-cell communication and contact history in mammals”的研究论文。基于合成生物学结合体内遗传学技术，研究团队开发了可以捕捉体内细胞间相互作用、并能够永久追踪邻近细胞的创新研究工具——邻近细胞遗传学技术。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo5503

研究团队利用此邻近细胞遗传学技术，揭示了心脏内皮细胞在早期胚胎发育过程中迁移到肝脏，并在肝脏组织的微环境影响下转变成为肝血窦内皮细胞的现象。此外，此项新技术还帮助研究人员直观展现了不同阶段肿瘤细胞和血管内皮细胞间的相互作用动态过程；通过长时程追踪，研究团队首次发现了在肿瘤生长过程中，肿瘤血管内皮细胞迁移到肿瘤外包膜的现象。该研究的成果将大大推动对体内细胞间相互作用的深入探索。

上图：邻近细胞遗传示踪技术追踪心脏内皮细胞向肝脏迁移。

细胞间的相互作用还与各种疾病的发生发展密切关联。以肿瘤为例，在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞招募周围组织中的血管迁移至肿瘤；受到肿瘤环境影响，肿瘤血管与正常血管相比具有显著差异。研究团队通过邻近细胞遗传学技术研究了肿瘤细胞和内皮细胞之间的相互作用——他们将过表达mGFP的TC-1肿瘤细胞系皮下移植到受体小鼠Cdh5-αGFP-N-tTA;tetO-Cre;R26-tdT中；研究人员观察到几乎全部的肿瘤血管内皮细胞都被标记上tdTomato，并通过长时程追踪发现，肿瘤血管内皮细胞会迁移到肿瘤外包膜，这部分肿瘤血管内皮细胞仍然具有典型的转移和浸润、促血管生成以及炎症反应等特征；这些发现为肿瘤的研究治疗提供了一定的理论基础。

上图：邻近细胞遗传示踪技术追踪肿瘤细胞与血管内皮细胞间的动态相互作用。

研究意义

该研究的亮点在于开发了可以捕捉体内细胞间相互作用，并能够永久追踪邻近细胞的创新研究工具——邻近细胞遗传学技术。该技术具有较高的可调控性、简易性和普适性，通过一种全新的视角直观展现了体内细胞间的动态相互作用。邻近细胞遗传学技术突破了传统的细胞示踪方法，将体内细胞示踪和遗传学研究提升到了一个新的维度；这为发育生物学、干细胞生物学、免疫学和肿瘤学等众多领域研究提供了新的研究思路和强大技术支撑。

上图：

（i）小鼠胚胎中心肌细胞表达synNotch配体（绿色），内皮细胞表达synNotch受体（紫色）。