标题8亿年！这样的69+Nature子刊重磅医学综述是标

作者：杨超月

标题8亿年！这样的69+Nature子刊重磅医学综述是标题党？还是真的有点东西？

2022-08-23 15:42 来源: Happy Eng Class

原标题：标题8亿年！这样的69+Nature子刊重磅医学综述是标题党？还是真的有点东西？

解螺旋公众号·陪伴你科研的第3027天

TP53基因为什么是人类癌症中最常见的突变基因

本文首发于解螺旋综述。关注公众号并在首页回复“综述原文”，即可获取原文！

现在关注，即可参与抽奖（开奖时间本周五中午12点），奖品是《10篇高分综述》一本，内容是解螺旋整理的必看综述，质量奇高，只此一家！

今天要给大家分享的这篇综述是美国科学院院士、普林斯顿高等研究院系统生物学中心荣誉教授Arnold J. Levine在 2020年5月13日发表于 Nature Reviews Cancer （IF=69.8）上的《p53: 800 million years of evolution and 40 years of discovery（p53: 8亿年的进化和40年的发现）》。

标题8亿年！这样的69+Nature子刊重磅医学综述是标

笔者在看到这篇文章标题的第一时间就被这硕大的800 million years给震摄住了。好家伙，这是 Nature Reviews Cancer 抽风了吗？突然想不开收录了一篇古生物学相关的论文？定睛一看才反应过来，原来此文真正的重点是这40多年来大家对基因p53的研究。

实际上，在人类基因组所包含的2万多种基因中，TP53基因绝对是一个令医学界又爱又恨的存在。它既因拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”；又因其突变在许多癌症中非常常见，甚至促进癌症发生和发展，而被称为“基因的背叛者”。并且，超过一半的癌症患者携带了 p53 基因突变。

摘要

进化保守的p53蛋白及其调控的细胞通路通过对环境扰动的知情、调节和综合反应来介导肿瘤抑制，导致细胞死亡或维持细胞的稳态。p53和MDM2蛋白在这一途径中形成一个中心枢纽，通过MDM2接收细胞应激输入，并通过p53通知和改变细胞中的许多其他途径和功能来作出反应。MDM2-p53枢纽是与细胞内其他信号通路联系最紧密的枢纽之一，这可能也解释了为什么TP53是人类癌症中最常见的突变基因。

TP53基因的初始或躯干突变（干细胞的第一个突变）在癌症发展的早期通常选择内胚层和中胚层衍生的组织特定的干细胞和祖细胞，并在发生额外的突变后从这些组织类型形成肿瘤。在内胚层衍生的组织特异性干细胞或祖细胞中，TP53突变在功能上被认为是后期突变，使突变的细胞过渡为恶性肿瘤。癌基因或抑癌基因在干细胞中被功能选择的顺序影响了肿瘤的时间和发展。

简介

在整个多细胞动物发育过程中，TP53基因家族已经进化了6-8亿年。在发现这个基因家族40年后的现在，我们才终于明白为什么TP53基因是人类癌症中最常见的突变基因。尽管对此我们显然有更多的内容需要了解，但现在已经了解到很多了。

本观点汇集了三个相关的主题进行详细的讨论，包括：第一，TP53基因家族的进化及其成员在无脊椎动物和脊椎动物中的功能。第二，本文讨论了TP53突变在各种癌症中的作用——TP53突变在哪些组织类型衍生的干细胞或祖细胞中起或不起作用，以及TP53突变在这些不同的组织类型中以何种顺序被选择？最后，本文讨论了细胞中p53通路的功能结构和几何性状将如何让我们了解其功能，p53通路如何收集和整合信息以及该通路如何对这些信息做出反应。

这些相关的主题被汇集在一起，试图解释清楚为什么编码p53的基因突变是人类癌症的一个最常见的特征。因此，先简要讨论人类和小鼠的p53家族，并概述一下这些家族成员的功能，将会对理解有所帮助。

E3泛素连接酶MDM2通过蛋白修饰对各种内在和外在的细胞应激作出反应，这些修饰将增加或减它与p53蛋白的亲和力，或改变它的p53蛋白底物的连接酶活性。应激信号对MDM2活性的抑制会增加p53蛋白的半衰期，并迅速激活其转录，然后p53转录一组基因，从而介导修复这些应激造成的损伤或诱导细胞凋亡。MDM2和p53这两个蛋白形成一个枢纽，连接、激活并将信息传递给p53相关途径。这个枢纽将MDM2与非常多的应激信号连接起来，导致MDM2与p53结合不良，不能将其泛素化（图1），使p53稳定；或与p53结合，发挥其泛素连接酶活性（图2），导致p53在蛋白酶体中降解。