施一公等团队登 Science 封面：AI 与冷冻电镜揭示
今日，《Science》杂志以封面专题的形式发表了 5 篇论文，共同展现了通过 AI 技术来揭示人类和非洲爪蟾的核孔复合体（NPC）结构。
开始正文之前，我们先来看一张图片，在下图中，很明显可以看出，图的右半部分所代表的信息更加丰富，结构也更清晰。而左半部分 2016 年的图，则结构较为单一，代表的信息比较少：
得益于低分辨率下全核孔结构以及高分辨率下核孔组成结构技术的发展，细胞核孔受到越来越多的关注。然而，利用这些信息正确组装 30 多种不同蛋白质副本，并构建高分辨率的三维结构，一直是一项艰巨的挑战。
今天，《Science》杂志以封面专题形式发表了 5 篇论文，其中 3 篇论文共同揭开了人类核孔复合体的近原子分辨率冷冻电镜结构，另外两项研究通过非洲爪蟾呈现了脊椎动物核孔复合体的单颗粒冷冻电镜图像。这篇封面文章将多项研究成果拼接在一起，形成的人类 NPC 图像接近原子级。
这一研究成果建立在多项研究之上，包括数十年的生物化学重建、X 射线晶体学、质谱学、诱变和细胞生物学等。使用大幅度改进的冷冻电子断层扫描重建人类 NPC，并用人工智能技术精确建模组件。还有其他研究提高了单粒子冷冻电镜的分辨率，使脊椎动物 NPC 的二级结构元素和残基水平细节的可视化成为可能。分子组合丰富了我们对脊椎动物和人类 NPC 构建的理解——从旧的核支架到将各个部分连接在一起的连接蛋白，以及从核膜锚定到中央运输通道上方的细胞质丝。
这里报告的研究成果，代表了实验结构生物学与人工智能的合作共赢，是人类探索生物微观世界的又一次胜利。另外，也证明了正在进行的分辨率革命，在我们寻求了解大分子组件的构造和设计原理方面，具有不可替代地作用。
下图为 2022 年人类核孔复合体的横截面视图，新解析的成分包括对称核心（橙色）和细胞质细丝（黄色）：
论文 1：《Architecture of the cytoplasmic face of the nuclear pore》
核孔复合体（NPC）是核质转运的唯一双向通道。尽管最近在阐明 NPC 对称核心结构方面取得了一些进展，但对于 mRNA 输出和核孔蛋白相关疾病的热点来说，不对称分布的细胞质表面仍然难以捉摸。
加州理工学院等机构的研究者报告了通过结合生化重建、晶体结构测定、冷冻电子断层扫描重建和生理验证而获得的人类细胞质面的复合结构。虽然物种特异性基序在中央转运通道上方锚定了一个进化上保守、约 540 千道尔顿（kilodalton）异六聚体细胞质细丝核孔蛋白复合体，但 NUP358 五聚体束的附着取决于外套核孔蛋白复合体的双环排列。他们揭示的复合结构及其预测能力为阐明 mRNA 输出和核孔蛋白疾病的分子基提供了丰富的基础。
论文 2：《Architecture of the linker-scaffold in the nuclear pore》
尽管人们已经可以确定 NPC 对称核心中结构化支架核孔蛋白的排列，但它们通过多价非结构化接头核孔蛋白的内聚性仍然难以捉摸。
通过结合生化重建、高分辨率结构测定、冷冻电子断层扫描重建和生理验证，加州理工学院的研究者阐明了进化上保守的接头支架结构，产生了人类 NPC 的约 64 兆道尔顿（megadalton）对称的近原子复合结构核。虽然接头通常起刚性作用，但 NPC 的接头支架为其中央转运通道的可逆收缩和扩张以及横向通道的出现提供了必要的可塑性和稳健性。他们的结果大大推进了 NPC 对称核心的结构表征，为未来的功能研究打下了基础。
上一篇：医学学习app开发，帮助医学学生攻克学习难题
下一篇：1V1科研论文｜中科院博士，生物信息、生物化学